165535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új purin-származékok előállítására
21 165535 22 származékokat önmagukban ismert módszerekkel sóikká (pl. fémsókká, ammóniumsókkáj aminsókká vagy savaddíciós sókká) alakíthatjuk. Az (I) általános képletű purin-származékok és sóik általában jelentős hipokoleszterolémiás hatással rendelkeznek. Az alábbi tesztnél standard-vegyületként 4-(6-amino-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsavat alkalmazunk. 1. Kísérleti módszer: 10—10 Wistar-törzsbe tartozó patkányból (testsúly átlagosan 74 g) álló csoportok 5 hetes állatait 3 napon át 2% koleszterint, 1% kólsavat, 12% keményített olajat, 8% hal-extraktot és más anyagokat tartalmazó zsíros takarmánnyal etetünk; a vizsgált vegyületet egyidejűleg naiponta egyszer adjuk be, az állatokat egy éjjelen át éheztetjük, majd másnap reggel leöljük. A szérum koleszterin-tartalmát Zak—Henleymódszerével mérjük. [Zak: Am. J. Clin. Path. 25, 433 (1955); Henley: Analyst, 82, 286 1(1957); Yoshikawa: Progress in Medicine 33, 375 (I960)]. A Vizsgálandó vegyületet sósavval megsavanyított vizes oldat vagy karboximetilcellulóz jelenlétében képezett vizes szuszpenzió alakjában adjuk be. Pozitív kontrollként 0,05 mg/állat dózisban orálisan tiroxint adagolunk be. 2. Kísérleti eredmények: Adagolás módja Dózis Szérum %-os mg/ koleszterol gátlás pat- mg/dl = kány =S. E. ,, .' intraperitoneális 0,5 337 ± 48,8 37,4 intraperitoneális 0,2 338 ±24,9 37,2 orális 0,5 249 ±26,6 53,7 orális 0,2 271 ±28,0 49,6 tiroxin 0,05 284 + 28,4 47,2 kontroll 538 ±48,1 Más vegyületek [pl. metü-4-(6^amino-purin*9--il)-4-deoxi-D-eritronát, etil-4-(6-,amincHpurin-9--il)-4-deoxi-D-eritronát, 4-(6-amino-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronamid, 4-(6-benzoüaminopurin-941)-4-déoxi~D-eritroasav, 4-(6-amino-8-metil-pürm-9-il)-4-deoxi-D-eritronsav, 4-(2-ammo-6--hidroxÍHpurin-9-il)-4-deoxi-D-e.ritronsav, 4-i(6--etilamino-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritrohsav, 4-(6--hidroxi-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsav, 6-ami-no-9-(3-karboxi-2,3-diihidroxi-propil)-purin-l^í -oxid és sóik] hasonló aktivitást mutatnak. Az (I) általános képletű purin-származékok és sóik toxicitása továbbá rendkívül csekély. Így például á 4-(6^amino-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsav akut toxicitását patkányon és egéren az alábbi táblázatban közöljük. 5 Állat Adagolás módja LD5 o mg/kg Egér szubkutáns 2700 10 Patkány intrapertoneális 1000—2000 Patkány orális 4000 15 Az (I) általános képletű 'purin-származékokat és nem-toxikus sóikat a gyógyászatban arterioszklerózis kezelésére szolgáló szerként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű purin-származékok és 20 sóik hő- és fényálló anyagok. E vegyületeket a humán gyógyászatban hipokoleszterolémiás hatás kifejtése céljából, szokásos módon, a használatos készítmények alakjában a szokásos hordozóanyagok felhasználásával adhatjuk be. A 25 gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szerves vagy szervetlen, enterális vagy parenteralis beadagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az orális készítményeket előnyösen tabletta, kapszula vagy folyadék (pl. ol-30 dat, szuszpenzió vagy emulzió) alakjában készíthetjük ki. Az injekciós kikészítési forma ugyancsak igen előnyös. A tabletták készítésénél a szokásos kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat alkalmazhatjuk. Kötőanyag-35 ként például glükózt, laktózt, akácgumit, zselatint, mannitot, keméhyítőcsirizt, magnéziumtriszilikátót és talkumot stb. alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként például búzakeményítőt, keratint, kolloid szilíciumdioxidot 40 és burgonyakeményítőt használhatunk. A folyékony készítmények előállításánál a szokásos folyékony hordozóanyagokat alkalmazhatjuk. A készítményekben az (I) általános képletű 45 purin-származék vagy sójának mennyisége széles határokon belül változhat és felnőtteknél általában 'mintegy 10—1000 mg/nap. Az adagolás felső határát csak a kívánt hatás mértéke és gazdaságossági megfontolások szabják meg. 50 Az orális készítmények hatóaRyagtartalma általában mintegy 5—20 mg, míg az injekcióké 1— 10 mg. Az adagolás mértékét természeteseri számos más tényező jelentős mértékben befolyásolja (pl. a beteg kora és a kívánt gyógyászati 55 hatás mértéke). A hordozóanyagok a gyógyszergyártásban használatos, gyógyászati hatás szempontjából inert anyagok "tehetnek (pl. töltőanyagok, hígítóanyagok, kötőanyagok, sikósító anyagok, szétesést elősegítő anyagok és oldó-60 szerek). 'Az (I) általános képlőtű új vegyületeket természetesen önmagukban, azaz gyógyászati hordozóanyagok nélkül, is alkalmazhatjuk. Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy azt a példákra kor-65 látoznárík. -.-• .'.''.' -.'^' 11
