165508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amőba-ellenes hatású benzokinolizidin-származékok előállítására
165508 hUtés közben koncentrált ammőniumhidroxiddal lugositjuk. A keletkező fehér csapadékot vizzel mossuk és vákuumexszikktároban káliumhidroxid felett szárítjuk. 0,7 g fehér amorf port, rac-2-dehidroremetint (l/a) ka- 5 punk. Elemzés: a C„H.,N„0. . 1/2 H.O képóá 46 l 4 í létre számítva (543, 726): számított %: C: 72,88, H: 8,62, N: 5,15, H2 0: 1,65; talált %: C: 73,05, H: 8,48, N 5,19, H2 a 1,52. A rac-2-"dehidroizoremetin" (VII képlet) kinyerését a 3. példában irjuk le. 10 15 20 2,6 g (7, 25 mmol) 3-etil-9,10-dimetoxi-l,4f 6, 7-tetrahidro - llbH- benzo/a/kinolizin- 2--ecetsavetilészter 53 ml abszolút toluolban oldunk. Az oldatot keverés közben, nitrogénáramban -65 C-ra hűtjük. Az oldathoz hoz- -25 záadunk 1,2 g (1, 5 ml; 8,5 mmol) diizobutil-aluminiumhidridet, majd 2 órán keresztül a hőmérsékletét -65°C-on tartjuk és kevertetjük az elegyet. Ezután 40 ml telitett nátriumhidrogén szulfit-oldatot csepegtetünk hozzá 30 olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete ne emelkedjen a -40°C fölé. A nátriumhidrogén szulfit-oldat becsepegtetése után az oldatot szobahőmérséklet- 35 re engedjUk felmelegedni. A keletkezett csapadékot leszűrjük és 100 ml vízben oldjuk. A toluolt a vizes nátríumhidrogén szulfit-oldattől elválasztjuk. A vizes részeket 40 egyesítjük és 40 ml éterrel kirázzuk. Ezután' a vizes részt sós -jeges hűtés közben 2n nátriumhidroxid-oldattal pH 9-értékig lugositjuk, ügyelve arra, hogy az oldat hőmérséklete 0°C fölé ne emelkedjen. A levált csapa- 45 dékot 60 ml éterbe átoldjuk, a vizes részt még 3 x 30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk, az étert leszűrjük, és c« nitrogén-áramban, vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. Visszamarad 1,4 g (4,45 mmól, 61,5%) rac-2,3-didehidro-protoemetin, rtánt szilárd világos krémszínű anyag. 55 PMR/CDCL (belső standard tetrametilszilán): Kémiai eltolódás C-3 etilcsoport-CHq C-9és C-10-CH3 " C-8 aromás H C-ll aromás H C-2 aldehid H értékek: 1,04 tríplett; 3,84; 6, 58; 6, 61; 9,68. 60 oS 0,15 g (0,475 mmől) rac-2,3-didehídro-protoemetint 1,0 ml etilalkoholban oldunk és 0,17 ml 70%-os perklőrsavat adunk hozzá cseppenként, majd vizzel a perklőrsavas sőt kicsapjuk. így 0,175 g (0,395 mmól) rac -2, 3--didehidro-protoemetin-perklórsavas sót nyerünk. A sót 3, 2 ml metilalkoholban oldjuk melegítés közben, majd szobahőmérsékletre hűtjük és kezdődő zavarosodásíg pár csepp vizet adunk hozzá, majd jégszekrényben állni hagyjuk. Kikristályosodik 0, 076 g (0,17 mmól) rac-2, 3-didehidro-protoementin-perklőráthidrát. Olvadáspontja 198-200°C. Elemzés: a C H NO . HCIO H2 0 képletre számítva (433, 86) számított %: C: 52,6, H: 6,506, N: 3,23, Cl: 8,17, HO: 4,52; talált %: C: 52,11, H: 6,60, N: 3,13, Cl: 7,82, H2 Ö 4,15. b) 1,3 g (4,15 mmól) rac-2, 3-didehidro-protoemetint és 1, 71 g (8,15 mmől) j3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etilamin-hidrokloridot36ml vizben elkeverünk és 3 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldatot (pH-ja: 4,5) nitrogén-atmoszférában 5 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldat pH értékét ezután szilárd nátriumkarbonát-adagolással 9-re állítjuk. Ekkor világosbarna szinü csapadék válik le, amit leszűrünk és kevés vizzel mosunk, majd vákuumexszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,55 g (3,35 mmől; 81%) nyers rac-2,3-dehidro-cefaelint kapunk. c) l>77g (3,8 mmől) rac-2, 3-didehidro-cefaelint 40ml etilalkoholban oldunk és hozzáadunk 300 ml 3, 5 g (83, 5 mmól) diazometán tartalmú éteres oldatot. Az oldatot 2 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az étert és alkoholt ezután ledesztílláljuk vákuumban, maximum 35°C hőmérsékletű vízfürdőt használva. A visszamaradt olajos anyagot 75 ml éterben oldjuk, az esetleg nem oldódó részéről leszűrjük, majd 1 x 20 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal és 5x20 ml vizzel kirázzuk, végül magnézíumszulfáttal szárítjuk. A száritószerről az éteres oldatot leszűrjük, és az étert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyag 1,55 g (3,24 mmől; 85%) rac-2,3-didehidro-emetin és rac-2,3-didehidro-izoemetin 1:1 arányú keveréke (preparativ VRK vizsgálat alapján). A keveréket 2, 7 ml metilalkoholban oldjuk, hozzáadjuk 0, 81 g (9, 0 mmól) vízmentes oxálsav 1,6 ml metilalkohollal készült oldatát és a reakcióelegyet rac-2,3-didehidro-izoemetin-oxaláttal történt beoltás után 1 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Kikristályosodik l,0g (1,5 mmól) rac-2,3-didehidro-izoemetin-oxalát. Olvadáspontja: 175-1770c firodalmi olvadáspont: 175-178°C, Brossi és társai. Helv. 42, 783 (1953)J. A leszűrt oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml vizben
