165508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amőba-ellenes hatású benzokinolizidin-származékok előállítására
5 165508 6 IR (KBr): Bohlmann sávok 2 760 és 2800 cm --nél, CO 1710cm"1-nél. b) 2,32 g (0,06 g atom) fémkáliumot feloldunk 10 ml vízmentes benzol és 30 ml vízmentes 5 tercier butanol elegyében. Az oldatot vákuumban száraz nitrogénáramban bepároljuk. A száraz kálium-(tercier) butiláthoz 16,0g (0, 076 mől) metoxikarbonil-metil-foszfonsav-dietilészter és 19,2 ml abszolút dimetil- 10 formamid elegyét adjuk. A kálium-(tercier) butilát oldódása után a szobahőmérsékletű oldathoz 8,6 g (0,021 mól) 2-oxo-3-etil-9^ 10-dietoxi-1,2,3,4,6, 7-hexahidro-llbH-toenzo/a/kinolizin 42,5 ml vízmentes abszolút 15 dimetilformamidos oldatát adjuk, majd szobahőmérsékleten 72 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután az elegyet 500 g jeges vizbe csepegtetjük, a vizes részt 4 x 50 ml éterrel kirázzuk. Az egyesitett éteres oldatot 20 ml 20 telitett nátriumhidrogénszulfit-oldattal rázzuk 15 percig, majd 2 x 50 ml vizzel. Az éteres oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék 10,15 g (99%) mézga-szeríl anyag. Ezt 25 6,5 ml metilalkoholban oldjuk és jégszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A termék világossárga kristályok formájában válik ki. Termelés: 8g (80%) 2-(metoxikarbonil-metilén)-3-etil-9,10 - dietoxi -1,2, 3,4, 6, 30 7-hexahidro-l lbH-benzo/a/kinolizin, olvadáspontja: 77-78°C. Elemzés: a C„„H NO képletre számítva (373.478) 35 számított % C: 70,75, H: 8,37, N: 3,75; talált %: C: 70, 80, H: 8,35, N: 3,81. IR (KBr) (Bohlmann sávok): 2745, 2765 és 2805 cm gyenge -1 \ -1 40 CO 1720 cm , C=C-CO-OR 1640 cm / I c) 4,5g 2-metoxikarbonllmetilén-3-etil-9,10--dietoxi-1,2,3,4,6, 7-hexahidro- llbH-benzo/a/kinolizint 10 ml vízmentes metanolban 45 oldunk, 1,67 g fémnátriumot tartalmazó 25 ml abszolút metanolt adunk hozzá és az elegyet 2 őrán át nitrogén-atmoszférában forraljuk. A metanol ledesztillálása után a maradékot vizzel elkeverjük, benzollal extra- 5Q háljuk és a benzolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt 4,5 g (100%) olajos 2-(metoxi-karbanilmetil)-3-etil-9,10-dietoxi-1,4,6, 7-tetrahidro-llbH-benzo/aAinolizin- 55 bői 2,6 g-ot 50 ml abszolút toluolban oldunk, majd nitrogén-atmoszférában -65°C-on 1,2 g di-izobutil-aluminiumhidridet adunk hozzá. 2 óra után 40 ml telitett vizes nátrium-hidrogén szulfit-oldatot adunk az elegyhez, szoba- 60 hőmérsékleten a kivált csapadékot leszűrjük, a szilárd fázist 100ml vízben oldjuk és 40 ml éterrel kirázzuk. A vizes oldatot hűtés közben 2nnátriumhidroxid-oldattal pH 9-ig lugositjuk, és éterrel extraháljuk. Az éter lehaj- 65 tása után visszamaradt 2-formilmetil-3-etil-9,10-dietoxi-l,4,6, 7-tetrahidro-llbH-benzo/aAinolizint 1, 7 g (3-(3-hidroxi-4-etoxí-fenil)-etilamin-hidrokloriddal együtt 36 ml vízben elkeverjük és 3 ml jégecetet adunk hozzá. A tiszta oldat pH-ja4,5. Öt napi állás után a pH-t 9-re állitjukbe szilárd nátriumkarbonát adagolásával, a kivált sárgás szinti csapadékot, a rac-2-(6'-hidroxi-7*~ -etoxi-1,' ,2' ,3' ,4'-tetrahidro- l'-izokinolil-metil)-3-etil-9,10-dietoxi-l,4,6, 7-tetrahidro-llbH-benzo/a/klno lizint leszűrjük, mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk, majd 40 ml etanolban oldjuk és 200 ml, 3 g diazoetánt tartalmazó éteres oldatot adunk hozzá. Két napi állás után az étert ledesztilláljuk, a maradékot ismét éterben oldjuk és 2n nátriumhidroxid-oldattal, majd vizzel kirázzuk. Szárítás után az étert lehajtjuk. A maradék 1,55 g, mely az l/a képletü vegyületnek (rac-2-"dehidroremetin") és az 1'-helyen epimer vegyületnek — (Vll)képlet, 12 3 4 ahol R , R , R és R etilcsoport - a keveréke. A l/a képletü és az 1' helyen epimer vegyületnek (VE képlet), keverékét benzolban oldjuk. Az oldatot sósavas metilalkohollalpH 6-ig savanyitjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, és igy a l/a és a megfelelő (VII) képletü vegyületek sósavas sóit nyerjük. d) Az l/a és a megfelelő (VII) képletü epimer szétválasztása: 3, 72 g-ot az l/a és a megfelelő (VII) képletü sósavas sók keverékéből 17,5 ml metilalkoholban feloldunk, 35,5 ml éterrel elegyítjük és az oldatot jégszekrényben állni hagyjuk. Az edény aljára és falára tapadt fehér kristályokról a metilalkoholos- éteres anyalugot dekantáljuk. A kristályokat kevés 0°C-ra hűtött metilalkohol-éter 1:2 arányú elegyével mossuk és kalciumklorid felett vákuum-exszikkátorban szárítjuk. 1, 52 g (0,0024 mól, 42%) 210-212°C bomláspontú rac-2-(6', T -dietoxi-1' -2' ,3' ,4* -tetrahidro-l'-izokinolil-metil)-3-etil-9,10-dietoxi-1,4, 6, 7-tetrahidro-llbH-benzo/a/klnolizin. 2HCI . H O-t (la . 2HCI . H O-t) kapunk. Elemzés: a C^H^H.O,, . 2HC1 . H.O áo 46 í 4 l képletre számítva (625, 66): számított %: C: 63,34, H: 8, 06, H: 4,48, Cl: 11,34, HO: 02,88; talált %. C: 63,48, H: 8,30, H: 4,40, Cl: 11,11, H2 0: 2,96. IR (KBr): -NH2 2600 cm" 1 . H2° UV (log): 213 nm (4,19), 230 (4, 09), max 282,5(3,798). 1,0g (0,0016 mől)I/a. 2HCI . H O-t, más néven rac-2-"dehidroremetin"-dihidrokloridhidrátotlOml vizben feloldunk és jeges vizes 3
