165508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amőba-ellenes hatású benzokinolizidin-származékok előállítására

3 -tetrahidro-izoklnolinll-1')-acetonból indultak ki, amit J.H.Chapman, P.G. Holton, A.C. Ritchie, T. Walker, G.B. Webb, K.D. E. Whiting: J. Chem. Soc. 1962. 2471 közleményében leirtak szerint állítottak elő. E vegyületből metil-vinil-ketonnal ka- 5 pott addukt gyürüzárásával a 2-hidroxi-2- (2'benzil-6,, 7'-dimetoxi- 1*, 2 ', 3 ' ,4 '-tetrahidro-izokinollnil-1' - metil) - 3-acetil- 9,10 -dimetoxi-1,2,3, 4,6,7-hexahidro-llHb-benzo/aAinolizinhez jutottak. Ebből dehidratálással, majd az oxo- és benzil- 10 csoport egymást követő reduktiv eltávolításával jutottak a rac-2-dehidroemetinhez mérsékelt termeléssel. N. Whittaker: J. Chem. Soc. (C) 1969 94: a 2-oxo-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3, 6, 7-hexa- 15 hidro-llbH-benzo/a/kinolizinből metoxikarbonil-metiléntrifenil-foszforánnal állította elő a 2-metoxikarbonil-metilén-3-etil- 9,10-dimetoxi-1, 2,3, 4,6,7-hexahidro-llbH-benzo/aAinotizint (H.T. Openshaw és N. Whittaker: J. Chem. Soc. 1963 20 1461). Ez utóbbi vegyületet nátriumm et Háttal kezelve jutottak a 2-(metoxikarbonil-metil)-3-etil-9, 10-dimetoxi-l,4,6, 7-tetrahidro-llbH - benzo/a/kinolizinhez. Ebbőlf3-(3,4-dimetoxifenil) - etilamin -nal végrehajtott kondenzációs reakcióval (H.T. 25 Openshaw és N. Whittaker: J.Chem. Soc. (C) 1969 89) a 2-(3-etil-9,10-dimetoxi-l,4, 6, 7-tetrahidro-HbH-benzo/aAinolizinil)-ecetsav-homoveratrilamidot nyerték. Ez utóbbiból a korábban ismertetett módon kapták a rac-2-dehidroemetint. 30 A rac-2-dehidroemetin ill. egyes közbenső termékeinek az előbb ismertetett előállításával a következő szabadalmi leirások is foglalkoznak. 628009 sz. belga; 1.387.814 sz. francia; 6.405. 645 sz. holland; 6.405. 025 sz. és 299. 887 35 sz. holland; 661.295 sz. belga; 3.132.147 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leirások. A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletU vegyületek előállítás ához kiindulásképpen egy 6,7-dialkoxi-3,4-dihidro-izokinolin-szár- 40 mazékot reagáltatunk 2-etil-buten-l-on-3-mal az irodalomban leirt módon [ßeke D. , SzántayCs.: Chem. Ber. 95, 2132 (1962)]. Az igy kapott (II) ál' ' ' 12 talános kepletu ketont, ahol R , R jelentése a fent 45 megadott, a 151.195 számú magyar szabadalmi leírás szerint karbalkoxi-metil - foszfonsav- dietil- észterrel reagáltatva a (III) általános képletU teli-1 2 tétlen észterhez jutunk el, ahol R , R jelentése a fent megadott és R jelentése alkil, előnyösen metil- TM vagy etil-csoport. A (III) általános képletU vegyület exociklusos kettőskötésének izomerizáciőja nátriumalkoholáttal történik [N. Whittaker: J. Chem. Soc. (C) 1969, 94], de más módszert is alkalmasnak találtunk a " (III) általános képletU vegyületnek (IV) általános képletU vegyületté történő átalakítására, például UV besugárzást, Különösen előnyösen megvalósítható e kettőskötés fotokémiai izomerizáciőja ha a (III) általános képletU észtert először szabad savvá hidrolizáljuk, majd metanolos oldatban UV fénnyel besugározzuk, ismét észterezzUk és igy a (IV) ál-1 2 talános képletU vegyületet kapjuk, ahol R , R és R jelentése a fent megadott. 65 4 A találmányunk szerinti eljárás során egy (IV) általános képletU vegyületet di-izobutil-aluminiumhidriddel (V) általános képletU vegyületté reduká-1 2 lünk, ahol R , R jelentése a fent megadott, majd ez utóbbit ß-(3-hidroxi-4-alkoxi-fenil)- etilaminnal kondenzáljuk és az igy nyert (VI) általános képletU 12 3 vegyületet, ahol R ,R és R jelentése a fent megadott, alkilezzük és igy kapjuk az (I) általános képletU vegyületet. Az l/a képletU származék előállításánál például az etilezést diazoetánnal, vagy dietílszulfát és ekvivalens lug elegyével végezhetjük. Az (I) általános képletU vegyület mellett annak epimer vegyülete, a csak gyenge antiamőbás tulajdonságokkal rendelkező (VII) általános képletU vegyület is izolálható. Azok az (I) általános képletU vegyületek, me-12 3 4 lyeknél R , R , R és R jelentése legalább két szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előállíthatók a (VIII) általános képletU 0-alkil-2-dehidro-pszichotrinból is redukció utján. A redukciót végezhetjük savas közegben cink, vas, ón segítségével (152 454 sz. magyar szabadalmi leirás) vagy katalitikus hidrogénezéssel platinaoxid-katalizátor jelenlétében [Helv. Chim. Acta Vol. XLII. (1959) 783-785J. A találmány szerinti (I) általános képletU vegyületeket kivánt esetben adalékanyagok hozzáadása után kapszula, tabletta, filmbevonatu tabletta, drazsé, enteroszolvens drazsé, pirula, szuszpenzió, granula, injekció illetve premix alakjában készíthetjük ki. Injekciós oldat készítésekor ugy Járunk el, hogy 30 illetve 60mg hatóanyagból vizzel 3%-os oldatot készítünk és azt 1 és 2 ml-es ampullákbaföltjük. A találmány szerinti I általános képletU vegyületek előállítására szolgáló eljárás előnye, hogy mivel a Pictet-Spengler típusú gyUrUzárás sokkal nagyobb sztereospecifitást mutat, mint az eddig leirt módszerek, a kivánt sztereoizomerre vonatkozó kitermelés természetesen kedvezőbb. Példák l.a) 25, 57 g (0,1 mól) 6, 7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolín-hidroklorid és 14,47 g (0,146 mól) 2-etil-buten-l-on-3 elegyét 75,0 ml 93%-os etilalkoholban visszafolyató hUtő alatt 24 órán át vízfürdőn melegítjük. Az alkoholt ledesztilláljuk. A maradékot vizben oldjuk és szilárd nátriumkarbonáttal meglugositjuk, jégszekrényben éjjelen át állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszivatjuk, 2x20 ml hideg vizzel mossuk, szárítjuk. 25,0 g, 115-118°C-on olvadó terméket kapunk. 50 ml acetonból kristályosítva 19,3 g (62, 0%) 120-122°C-on olvadó 2-oxo-3-etil-9,10-dietoxi-l,2,3,4,6, 7-hexahidro-llbH-benzo/aAinolizint kapunk fehér kristályok formájában, irodalmi olvadáspont: 117-118°C. EtOH UV (log): 212nm (4,045), 281 (3,474); max 224 nm-nél inflexió. 2