165484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil- azolil -ecetsav- aminoalkilészter és -amid származékok előállítására

165484 Az 1 általános képletü vegyületek söiként a győgyászatilag alkalmas savaddiciős sók részesíthetők előnyben. Ilyen savaddiciős sokat például a következő savak képezhetnek: a halogénhldrogénsavak, különösen a sősav és a hidrogénbromid, foszforsavak, mono- és bifunkciós karbonsavak és hidroxikarbonsavak, mint például: ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav, tejsav, 1,5-naftalin-diszulfonsav, és igy tovább. Mivel az 1 általános képletü vegyületek kétbázlsuak, igy egy vagy két savcsoporttal sokat képezhetnek, melynél az erősen bázlkus oldallánc lehetővéteszlateljesensemleges és hidrolízissel szemben stabilsők előállítását, melyek különösen injekciók készítésére kiválóan alkalmasak. Az alábbiakban példaként néhány vegyületet sorolunk fel: a) (2,2-difenil-2-lmidazol-l-il-ecetsav)-l' --dlmetllamino-2'-etilészter, op. 86 °C. (Hozam: 67%.) b) (2,2-difenil-2-imidazol-l-ll-ecetsav)-r-dlmetilamino-2' -etilészter-hidroklorid, 185 °C.(Hozam: 88%.) g) h) 0 k) op. c) (2,2-difenil-2-imidazol-l-il-ecetsav)-l'-dimetilnmino-2'-propilészter-dihidroklorld, op. 200 C.(Hozam: 71%.) d) (2,2-difenil-2-lmidazol-l-il-ecetsav)-2' --dlmetilamino-2' ,3' -dimetil-3' -butilészter-dihldroklorid, op. 130 C.(Hozam: 56%.) e) (2,2-dlfenil-2-imidazol-l-il-ecetsav)-l'-morfollno-2' -etilészter-dlhidroklorid, op. 198 °C. (Hozam: 86%.) f) (2,2-difenil-2-tmidazol-l-il-ecetsav)-r --morfolino-2'-propil-észter, op. 128 °C. (Hozam: 63%. ) (2,2-dlfenil-2-imidazol-l-il-ecetsav)-l' --dletllamino-propilészter, olaj. (Hozam: 81%.) (2,2-difenil-2-Imid azol-1-il-ecetsav)-l'-(metil-etilamino)-2' -etilészter, olaj. (Hozam: 86%.) (2,2-bisz) 4-klőr-fenil(-2-lmidazol-l-il-ecetsav)-l' -dimetil-smino-2' -etilészter-dihidroklorld, op. 170 °C.(Hozam: 76%.) [2,2-difenil-2-(l,2,4-trlazol)-l-il-ecetsav] -l'-morfolino-2' -propilészter, op. (Hozam: 46%.) 118 °C. 1) [2,2-blsz(4-bróm-fenil)-2-imidazol-l-il-ecetsavj -1' -dimetilamino-2' -etilészer-dihidroklorid, op. 156 °C.(Hozam: 51%.) m) [2,2-bisz(4-fluor-fenll)-2-lmidazol-l-il-ecetsav] -1' -dimetilamino-2' -etilészter-dihidroklorid, op.: 185 °C. (Hozam: 86%.) n) [2,2-bisz(4-metll-fenil)-2-lmidazol-l-ll-ecetsavj -1' -dimetilamlno-2' -propilészter-dihidroklorid, op.: 162 °C. (Hozam: 76%.) o) [2-fenil-2-(4' -klórfenil)-2-imidazol-l-ll-ecetsav]-l' -dimetilamino-2' - propilészter-dihidroklorid, op. 134-6°C. (Hozam: 71%.) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 p) [2-fenil-2-(2'-klórfenil)-imidazol-l-il-ecetsavj -1' -dimetilamtno-2' -propllészter- dihidroklorid, op.: 141 °C. (Hozam: 70%.) q) [2,2-bisz(4-nltrofenil)-2-imldazol-l-ll--ecetsavj -1' -dimetilamino-2' -propilészter- dihidroklorid, op.: 225 °C.(Hozam: 69%.) r) [2,2-bisz(4-metoxi-fenll)-2-imldazol-l-ll-ecetsav]-l' -morfolino-2' -propilészter, op. 143 °C. (Hozam: 68%.) s) 2,2-difenil-2-imidazol-l-il-ecetsav-N-(l'-dimetilamino-3'-propil)-amid, op. 120 °C. (Hozam: 86%.) t) 2,2-difenil-2-imidazol-l-il-ecetsav-N-(l'-dietilamino-3'-propil)-amid, op. 113 °C. (Hozam: 88%.) u) 2,2-difenil-2-lmldazol-l-ll-ecetsav-N-(l' --dimetilamino-2'-propil)-amld. (Hozam: 81%.) v) 2,2-bisz(4-klór-fenil)-2-lmidazol-l-il-ecetsav-N-(l' -dimetil-amino-2' -propil)-amid. (Hozam: 85%.) Mint ahogy már említettük, a találmány szerinti uj vegyületek, azok szabad bázisai, valamint savaddiciős sói kemoterápiás hatással rendelkeznek. Az egyes vegyületcsoportra jellemző vegyületek kemoterápiás hatását állatkisőrlettel (orális és parenterale adagolással) "in vitro" vizsgáltuk. A vegyületek mindegyik esetben igen széles hatásspektrumot mutattak az ember- és állatpatogén gombákkal szemben, ami lehetővé teszi az ember-, valamint az állatgyógyászatban való alkalmazásukat. a) "In vltro" hatás: Az 1. táblázatban az a) - k) vegyületek (l. 4-5 oldal) különböző gombafajokkal szemben mutatott minimális gátlási koncentrációját (MGK) adjuk meg. Az MGK adatokat "J^ml anyag értékekben fejezzük ki. Tápanyagok a következők: a) Dermatophyteák-hoz Sabouraud-féle vizsgálati tápanyagot b) Sarjadzó gombákhoz II Istoplasm a- hoz Coccicioides-hez stb. husieves - szőlőcukor - bouillon. Tenyésztés 28 C-on 24-96 óra hosszat. 1. táblázat MGK T/mlben Vegyület Trich. ment+ C and Ida Microsporon Aspergillus Penicilllum a) 100 100 100 100 100 b) 100 100 100 100 100 c) 100 10 100 50 100 d) 100 10 50 50 50 e) 20 4 20 20 20 f) 40 4 40 40 20 g) 100 100 100 100 100 h) <1 20 1 1 4 1) 4 4 4 4 10 k) 100 100 100 50 50 65 + Trichophyton mentagrophytes 2