165464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo- dibenzo- azepin- és diazepin- származékok előállítására
165464 A Cn H2 n -csoport jelentése — ahol n értéke 1— 4 CHz—, —(CH2) 2 — , — (CH2) 4 — , —(CH2)3— vagy elágazott alkilének, mint amilyen az 1,1-dimetilpropilén-, 1-metil-etilén stb. A III általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói emlősök és madarak központi idegrendszerére hatásos vegyületek, antidepresszív anyagok. Depresszió csökkentésére a III általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit 0,1—5,0 mg/kg dózisban orálisan vagy injekciós készítmény formájában alkalmazzuk, az imipramin, amitriptilin és más antidepressziós anyagokhoz hasonlóan. A vegyületeket emlősök és madarak depressziós állapotában használjuk fel, így amikor az állatok gazdát cserélnek, vagy időlegesen gazdájuk távollétében ólba zárják őket. Nyugtalanság csökkentésére a III általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit 0,01—10 mg/kg dózisban alkalmazzuk orálisan vagy injekciós készítmény formájában emlősök és madarak nyugtalanságának csökkentésére, a doxepin és más nyugtatószerekhez hasonlóan. Stressállapot alakulhat ki például, amikor az állat úton van. A III általános képletű vegyület savaddíciós sói közül a fluor^szilíciumsav addíciós sót molyeflenes szerként alkalmazzuk, továbbá elkészíthetjük triklórecetsawal a megfelelő savaddíciós sót, amely hatásos herbicidként alkalmazható Johnson-fű, Bermuda-fű és vörös ecsetpázsit ellen. A III általános képletű vegyületekből előállított gyógyászati készítmények lehetővé teszik az orális, parenterális, rektális alkalmazást, így tabletta, por, drazsé, kapszula, oldat, szuszpenzió, steril injekció, kúp stb. formájában kerülnek felhasználásra. Megfelelő hígítószereket és vivőanyagokat, szénhidrátokat, laktózt, proteint, lipideket, kalcium-foszfátot, kukoricakeményítőt, sztearinsavat, metileellulózt alkalmazva készítjük el a különböző gyógyszerformákat. Oldószerként vizet vagy olajat, mint például szezámolajat, napraforgóolajat, földimogyoró-olajat, gyapotmagolajat alkalmazhatunk az oldat vagy szuszpenzió készítéséhez. A készítmények ízesítő-, édesítő- és színezőanyagot tartalmazhatnak. Emlősök számára keményítővel, zabliszttel, szárított hallal, halliszttel lehet keverékeket készíteni. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott I általános képletű dihidro-dibenzoazepin-tiont ismert eljárással állíthatjuk elő; eszerint a megfelelő amidot foszforpentaszulfiddal visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ahogy ezt a példában leírjuk. A találmány szerinti eljárásnál az I általános képletű tion-vegyületet 200°C-on 30 perp — 4 óra hosszat karbonsav4iidraziddal melegítjük, ily módon az R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó III általános képletű terméket kapjuk, amelyet elkülönítünk és ismert módszerekkel, így extrakcióval, szűréssel, kromatográfiával vagy kristályosítással tisztítunk. Másik megoldás szerint az I általános képletű tion kiindulási vegyületet hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal 25—100 °C hőmérsékleten, oldószer jelenlétében, mint amilyen az etanol vagy 5 más alkanol, éter, tetrahidrofurán, benzol jelenlétében vagy anélkül kezeljük, amikor is 1—4 óra eltelte után a megfelelő IV általános képletű közbenső terméket kapjuk, ahol X, R3, R4 jelentése a fenti. A IV általános képletű vegyüle-10 tet egy V általános képletű savkloriddal vagy észterrel, ahol X" jelentése halogénatom, vagy rövid szénláncú alkoxi, és R2' jelentése az R 2 szubsztituensnek fentiekben meghatározott jelentésével azonos, vagy halogénatom, kondenzáf-15 tatjuk. A reakció eredményeként kapjuk a III általános képletű vegyületet. Ha hangyasavas-etilésztert alkalmazunk, 3-as helyzetben szubsztituálatlan 9H-dibenzo[c,f]-s-triazolo[4,3-a]azepin-diazepint kapunk. A ve-20 gyületet brómozva megkapjuk a megfelelő bróm-vegyületet, amit további 3-szubsztituált III általános képletű vegyület közbenső termékeként használhatunk fel. A következő példák szemléltetik az eljárást. 25 1. példa 6(5H)-morfantridin-tion 30 30 g (0,144 mól) 6(5H)-morfantridin-tion, 33,5 g (0,158 mól) foszforpentaszulfid és 1,200 ml piridin elegyét 23 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezt követően a piridint 35 elűzzük. Metilénkloridot és vizet adva a reakcióelegyhez a szerves fázist elválasztjuk (ez kevés szilárd anyagot tartalmaz). A szerves fázist vizes nátrium-hidrokarbonát-oldattal mossuk, így a szilárd anyag csak nyo-40 mokban marad hátra; ezután telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kis menynyiségű metanollal felvesszük, ily módon 28,8 g 6(5!H)-morfantridin-tiont kapunk, op.: ,218—219 45 °C. A terméket metilénklorid-metanol elegyből átkristályosítva, halványsárga anyagot kapunk, az olvadáspont változatlan. Analízis: Ci/,Hii'N2 összegképletre számított 50 C=74,63%; H=4,92%; N=6,2í2%; S=14,23%; talált C=74,94%; H=5,07%; N=6,08%; S=14,25%. 55 2. példa 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-tion 60 10 g (0,0476 mól) 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 9,3 g (0,0525 mól) foszforpentaszulfid és 365 ml piridin elegyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A piri-65 dint ezt követően vákuumban elűzzük, és a ma-
