165463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depressziógátló hatású triazoloazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
165463 Az antidepresszáns hatású gyógyszerek adagolásakor a depressziós állapot megszűnik, és a kezelt egyed állapota ismét normálissá válik. Az antidepresszáns hatású gyógyszereket élesen meg kell különböztetnünk a pszichostimuláns hatóanyagoktól (például az amfetamintól), amelyek normális állapotú egyedeken fokozott izgalmi állapotot váltanak ki. A depressziógátló hatás mérésére különféle módszerek ismeretesek. E módszerek szerint általában a hatóanyag depresszáns vegyülettel, például rezerpinnel vagy tetrabenazinnal szemben kifejtett antagonista hatását, vagy bizonyos vegyületek (például yohimbin vagy 3,4-dihidroxi-fenilalanin) adagolásakor fellépő szinergetikus toxicitásfokozódást mérik, és a mérési eredményeket összehasonlítják az ismert depressziógátló hatóanyagokra kapott értékekkel. Nem ismeretes olyan módszer, amellyel más vizsgalati eredmények figyelembevétele nélkül is biztonsággal meg lehetne állapítani a depressziógátló hatás fellépését vagy hiányát. Azt, hogy egy adott vegyület rendelkezik-e depressziógátló hatással vagy sem, jelenlegi ismereteink szerint 10 15 20 csak több különböző kísérlet eredményeinek öszszevetéséből állapíthatjuk meg. E vizsgálati módszereket a következőkben részletesen ismertetjük. a) 1- [4-(pirrolidmil)H2^butinil] -2-pirrolidinon (oxotremorin) hőmérséklet-csökkentő hatásának antagonizálása: Az oxotremorin — az apomorfinhoz és tetrabenazinhoz hasonlóan — egereken hőmérsékletcsökkenést okoz. Az antidepresszáns és antikolinerg hatású anyagok, például az atropin és az imipramin, gátolják az oxotremorin hőmérséklet-csökkentő hatását. Oxotremorin adagolásakor a kísérleti állatokon igen nagymértékű hőmérséklet-csökkenés lép fel, amely a hatóanyag beadását követő 60 perccel éri el csúcsértékét. 0,6 mg/kg oxotremorindózis (beadásakor a szobahőmérsékleten tartott egerek testhőmérséklete mintegy 13 °F-kal csökken. Amint az 1. táblázat adataiból látható, az ismert antidepresszáns hatóanyagok, például a dezipramin, imipramin, doxepin és hasonló vegyületek gátolják az egerek testhőmérsékletének csökkenését. 1. táblázat Vegyület Dózis Abszorpció Testhőmérséklet változása °F mg/kg ideje 15 30 60 90 ip. (perc) perc elteltével oxotremorin (kontroll) 0,6 —5,8 —11,6 —13,2 -8,0 dezipramin 25 30 —3,5 —3,5 —4,1 -3,6 imipramin 25 30 —0,4 —3,3 —5,6 —6,4 iprindol 25 30 —6,3 —11,8 —12,8 —11,9 doxepin 25 30 —2,3 -7,1 —11,0 -12,3 amitriptilin 25 30 +0,7 —2,4 —5,4 —6,8 amfetamin 25 30 -1,5 -4,3 —4,4 —2,2 atropin 25 30 +0,6 —0,6 -0,7 —0,2 : A (Hl) általános képletű vegyületek hatását a következőképpen vizsgáltuk: 4 db CF (Carworth Frams) törzsbe tartozó hím egérnek intraperitoneális injekció formájában 1 mg oxotremorint adtunk be. A hatóanyag beadása előtt és után 30 perccel elektromos hőmérővel rektálisan meghatároztuk az állatok testhőmérsékletét. A hatóanyag beadása után az egereket 19 ^C hőmérsékletű ketrecekbe helyeztük. A vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban közöljük. 2, táblázat Vegyület Átlagos testhőmérséklet, °F Injekciós hordozóanyag (kontroll) 101 1 mg oxotremorin 83,8 1 mg oxotremorin + 100 mg „A" vegyület 93,3 1 mg oxotremorin + 100 mg „B" vegyület 89,5 1 mg oxotremorin + „C" vegyület 88,1 45 „A" vegyület: 2-P-(dimetilamino)-etil]-3,9-dihidro-3H-dibenzo[c,f]^s-triazolo[4,3-a]azepin-3-on „B" vegyület: 2^f2^(dimetilamino)-propil]-2,9-dihidro-3H~dibenzo [,b,f] -s-4riazolo[4,3^d] [1,4] diazepin-3Km, C" vegyület: 2-[2-(dimetilamino)-propil]-2,9-dihidro-3H-dibenzo[c,f]-s-triazolo[4,3^a] azepin-3-on b) Yohimbin toxicitásának fokozása: A yohimbin-hidroklorid LDs0 -értéke egéren, intraperitoneális adagolás esetén 45 mg/kg. 30 mg/kg mennyiségű yohimbin az egerekre nézve nem halálos. Ha a yohimbin-ihidroklorid beadása előtt az egereknek antidepresszáns hatóanyagot •* adunk be, a pusztulási arány fokozódik. 10 db 18—22 g súlyú, CF-törzsbe tartozó hím egérnek sóoldatban készített injekció formájában yóhimbin-hidrokloridot adtunk be, és meghatároztuk az LDöo-értéket. Ezután 10 egérnek 65 injekció formájában beadtuk a vizsgálandó ve-50 55
