165463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depressziógátló hatású triazoloazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
165483 gyületet, majd 30 perc elteltével az egereknek 30 mg/kg yohimbin-ihidrokloridot (YCl) adtunk. 30 mg/kg mennyiségű yohimbin-Jiidroklorid beadásakor az egyik kísérletsorozatban egyetlen egér sem pusztult el, míg a másik kísérletsorozatban csak egy egér pusztult el. Ha az egereknek a yohimbin-4iidroklorid beadása előtt antidepresszáns hatású vegyületet adunk, a pusztulási arány fokozódik. A 3. táblázatban az „A", „B" iés „C" vegyület EDso-értékét tüntettük fel (50%-os pusztulást okozó dózis). 3. táblázat Vegyület ED50 mg/kg (vegyület) 30 mg YCl (kontroll) 30 mg YCl + „A" vegyület 30 mg YCl + „B" vegyület 30 mg YCl + „C" vegyület nincs pusztulás 7 („A") 16 („B") 40 („C") c) Apomorfin hatásának fokozása rágcsálási kísérletben 4—4 CF-törzsibe tartozó, 18—22 g testsúlyú hím egérnek mtraperitoneális úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 1 óra elteltével az egereknek szubkután injekció formájában 10 mg/kg apomorfin-ihidrokloridot adtunk be. Ezután az egereket 15,24X27,94X]12,70 cm méretű műanyag ketrecekbe helyeztük, a ketrecek alját celofán hátú adszorbens papírral béleltük. 30 perc elteltével meghatároztuk a papír károsodásának mértékét, és 0-tól 4-ig terjedő számokkal jellemeztük. A 3-as és 4-es érték azt jelenti, hogy a vegyület a kísérletben fokozza az apomorfin hatását. Az „A", „B" és „C" vegyület 100 mg/kg dózisban pozitív reakciót ad. A fenti kísérletek eredményeiből megállapítható, hogy a (III) általános képletű vegyületek; valamint azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói és N-oxidjai depressziógátló hatással rendelkeznek. A (III) általános képletű vegyületeket, azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit és N-oxidjait orális, parenterális és rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekké, így tablettákká, porkeverékekké, kapszulákká, drazsékká, oldatokká, szuszpenziókká, steril injekciós készítményekké, kúpokká és hasonló gyógyszerfonmákká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előállításához hordozóanyagként vagy bevonószerként például szénhidrátokat, laktózt, fehérjéket, zsírokat, kalciumfoszfátot, kukoricakeményítőt, sztearinsavat, metücellulózt és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Az oldatok és szuszpenziók előállításához hígítóanyagként például vizet vagy olajokat, így kókuszdióolajat, szezámolajat, napraforgóolajat, gyapotmagolajat és földimogyoró-olajat használhatunk fel. A gyógyászati készítményekhez édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat is adhatunk. Emlősök kezelésére (III) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó takarmány-előkeverékeket is felhasználhatunk. Az előkeverékeket például keményítőből, zablisztből, szárított halból, hallisztből, búzalisztből és hasonlókból készíthetjük. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket, 5 illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit stress hatására beálló depresszió megszüntetése céljából általában 0,1!—5 mg/kg-os orális vagy mtraperitoneális dózisban adhatjuk be. Allatoknál ilyen depressziós állapot rendszerint 10 akkor következik be, amikor az állat gazdát cserél, vagy az állatot a tulajdonos távolléte miatt telepen helyezik el. A '(III) általános képletű vegyületek fluorkovasavval képezett addíciós sói molyirtó szerként is 15 felhasználhatók. A (III) általános képletű vegyületek triklórecetsavas sói egyes gyomnövényekkel, például sárga ecsetpázsittal, Vörös eesetpá-r zsittal és perjével szemben herbicid hatást fejtenek ki. 20 A kiindulási anyagként felhasználható (I) általános képletű dihidro-diibenzazepin-tionok egy része ismert vegyület. Az új vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő oxo-vegyületeket foszforpentaszulfid-25 dal reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat az I—VII. példákban ismertetjük. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű alkilkarbazátokkal reagáltatjuk — ahol „Alk" 30 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent. A reakcióban előnyösen etilkarbazátot használunk fel, adott esetben azonban hosszabb szénláncú alkilkarbazátokat is alkalmazhatunk. Egy előnyös eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű ve-35 gyületeket nagy fölöslegben vett etilkarbazáttal olajfürdőn, 190—2í50 q C-on, 0,5—3 órán át reagáltatjuk. Ebben az esetben az alkilkarbazát az oldószer szerepét is betölti. A képződött (II) általános képletű vegyület hűtésére rendszerint ki-40 válik a reakcióelegyből, és szűréssel elkülöníthető. A (II) általános képletű közbenső termékeket ismert módszerekkel, például extrakcióval, kromatográfiás úton vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. 45 Az eljárás következő lépésében a (II) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, például dimetilformamidban, dietilformamidban, dietilacetamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy hasonló anyagban fölöslegben 50 vett erős bázissal, például nátrium- vagy káliumhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott alkálifémsókat R2X általános képletű vegyületekkel kezeljük — ahol X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és R2 jelentése a fenti. Mindkét reakciót 55 rendszerint megnövelt hőmérsékleten, előnyösen 50—125 q C-on hajtjuk végre. Az alkálifémsó kialakítása rendszerint 15—75 perc alatt lezajlik. Az alkálifémsó és a klorid-vegyület reakciója hosszabb ideig — rendszerint 1—36 órán át — 60 tartó melegítést igényel. A képződött (III) általános képletű vegyületeket elkülönítjük a reakcióelegytől, majd ismert módon, például extrakcióval, átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. , 65 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör
