165460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-acilamino- 2,2- dimetil-penám- 3-karbonsavészterek előállítására

165460 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt penicillinek szerkezete a IV általános képlettel fejezhető ki — ebben a képletben R3 és Z a fenti jelentésűek. A IV általános képletben az R3-mal jelölt acil-csoport például formil-, fenilacetil-, fenoxiaeetil-, a-aniinofenilacetil-csoport, ahol az amino-csoport halogén-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbamoil-csoporttal lehet védve. IV általános képletű penicillinekként fermentálással vagy szintézissel előállított penicillineket, valamint az ilyen penicillinek oxidálásávai kapott szulfoxidokat használhatunk. Szintetikus penicillinekként különösen előnyös olyan penicilleneket használni, amelyek gyűrűtágitó eljárással kitűnő baktériumellenes hatású cefalosporinokká alakíthatók. A IV általános képletű vegyületeket sóik alakjában használjuk, és a sók fémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumíniumsók és szerves aminsók, például dietilamin-, dibutilamin-, piperidin-, morfolin-, pirrolidin-, trietilamin-, tributilamin-, N-metilpiperidin-, N-metilmarfolin- vagy piridinsók lehetnek. A II általános képletű szerves szulfonilhalogemdek közül az alkilszulf onilhalogenidek, arilszulfonilhalogemdek, aralkilszulf onilhalogenidek, cikloalkilszulfonilhalogenidek és a heterociklusos szulfonilhalogemdek használhatók. Gazdaságossági okokból különösen előnyös szerves szulfonilhalogenid például a rhetánszulfonilklorid, a triklórmetánszulf onilklorid, benzolszulfonilklorid, o- vagy p-toluolszulf onilklorid, p-acetamido-benzolszulf onilklorid, o- vagy p-klórbenzol-szulfonilklorid, p-alkoxibenzolszulfonilklorid-, naftalinszulf onilklorid, 1,2-benzoldiszulf onilklorid, 1,3-benzoldiszulfonilklorid, benzilszulf onilklorid, ciklohexil-szulfonilklorid, 8-kinoliínszulf onilklorid és 2-acetamidotiazol-5-szulfonilklorid. A szerves hidroxilvegyületek közül megemlítjük a következőket: 1—4 szónatomos alkoholok, például metanol vagy etanol; 4—6 szénatomos alkoholok, például terc-butanol, terc-pentanol, terc-hexanol; 5—7 szénatomos terc-alkenilalkoholok, például terc-pentenilalkohol; 5—7 szénatomos terc^alkinilalkoholok, például terc-pentinilalkohol; 2-jódetanol, cianometanoL 2,2-diklóretanol, 2,2-dibrómetanol, 2,2,2-triklóretanol, 2,2,2-tribrómetanol, 4-nitrofenol, furfurilalkohol, benzilalkohol, p-brómbenzilalkohol, p-metoxibenzilalkohol, 3.5*-di-terc-butil-4-hidroxibenzilalkohol, nitrobenzilalkohol. 2,4-dinitrobenzilalkohol, p-klórbenzilalkohol, difenilmetanol, bisz-(4--metoxifenil)-metanol, bisz-(4-metoxifenil)-feniÍ-metanol, tritilalkohol, fenacilalkohol, 4-klórfenacilalkohol, 4-nitrofenacilalkohol, 4-metánszulfonil-fenacilalkohol, N-hidroxiszukcinimid, N-hidroxiftálimid, szukcinimidometanol, ftálimidometanol. aeetonoxim, benzaldehidoxim, acetofenonoxim, benzofenonoxim, furfuroloxim, ciklohexanonoxim. A találmány szerinti eljárást a következőképpen hajtjuk végre: A IV általános képletű vegyület sóját iners oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Ebben . az esetben úgy is eljárhatunk, hogy a IV általános képletű vegyületet oldószerben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a megfelelő szerves amint, vagy a IV általános képletű vegyület al-5 kálifémsóját, vagy alkáliföldfémsóját oldószerben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz egyenértékű mennyiségben hozzáadjuk a megfelelő. szerves amin ásványi savval alkotott sóját, például trietilamin-hidrokloridot vagy piridin-hid-10 rokloridot. Iners oldószerként előnyösen metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, etilénkloridot, acetant, metiletilketont, metilizobutilketont, acetonitrilt, etilacetátot, butilacetátot, metilklorofor-15 mot, dioxánt, tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt, étert, izopropilétert vagy ezek közül kettőnek vagy többnek az elegyét alkalmazhatjuk. Ezután a IV általános képletű vegyületet tartalmazó keverékhez szobahőmérsékleten vagy 20 hűtés közben, előnyösen —40 q

C és +30 °C közötti hőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben hozzáadjuk a II általános képletű vegyületet, majd a III általános képletű vegyület sztöchiometrikus mennyi-25 ségét vagy csekély feleslegét és savmegkötő szert, és a keveréket ugyanazon a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. A találmány szerinti eljárásban savmegkötő szerként például piridint, pikolint, lutidkit, kol-30 lidint, kinolint, dimetilanilint, trietilamint, tributilamint, N-metilmorfolint, N-metilpiperidmt, nátriumhidrogénkarbonátot, maginéziumkarbonátot, kalciumkarbonátot, ammóniumkarbonátot, nátriumacetátot vagy káliumacetátot használha-35 tunk. Ügy is eljárhatunk, hogy a IV általános képletű vegyület sójának oldatához a II és III általános képletű vegyületeket és a savmegkötő szert egyidejűleg adjuk hozzá. A vegyületek hozzáadá-40 sának sorrendje egyáltalán nem döntő a reakció lejátszódása szempontjából. > A találmány szerinti előállítási eljárás reakciómechanizmusa nem egészen tisztázott, de feltételezhető, hogy a IV általános képletű vegyület 45 először a II általános képletű vegyülettel reagál vegyes anhidrid keletkezése közben, majd az így képződött termék reagál a III általános képletű vegyülettel az I általános képletű vegyület keletkezése közben. 50 Az így kapott reakcióoldatot szükség esetén metilénkloriddal, kloroformmal vagy etilacetáttal hígítjuk, majd vízzel kellően mossuk, és Szervetlen vagy szerves bázissal, például alkálikarbonáttal, alkálihidrogénkarbonáttal, dietil-55 aminnal, trietilaminnal, piridinnel vagy morfolinmal pH-ját 7—8-ra állítjuk be. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és az oldószert bepárolva nagy kitermeléssel kapjuk a kívánt I 60 általános képletű terméket. Az elmondottakból kitűnik, hogy ez a találmány a szerves szulfonilhalogemdek és szerves hidroxivegyületek penicillinekkel való reagálását magában foglaló egyetlen lépéses eljárás a 65 penicillinészterek előállítására. Minthogy a ta-