165460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-acilamino- 2,2- dimetil-penám- 3-karbonsavészterek előállítására

165460 lálmáiiy szerinti eljárásban felszabaduló reakcióhő viszonylag csekély, a reakció hőmérséklete könnyen szabályozható, és mivel a művelet egyszerű, és a kívánt termék nagyon tiszta minőségben jó kitermeléssel keletkezik, az eljárás nagyon alkalmas ipari hasznosításra. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását, de azt semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 3,7(2 g benzupemcillin-káliumsót 15 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és —2Q°-on 1,9 g p-tomolszulfonilkloridot hozzáadva a kristályokat fokozatosan feloldjuk. A keveréket -—20°-on 30 percig reagáltatjuk, majd hozzácsepegtetjük 1,43 g 2,2,2-triklóretanol és 0,79 g piridia 3 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a keveréket 30 percig —10° és 0° között reagáltatjuk, majd vízzel kétszer mossuk, és a pH-ját keverés közben nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával 7,0'Hra állítjuk be. A szerves réteget vízzel mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradt kristályokat n-hexánnal mosva fehér kristályos 4,32 g (az elméleti kitermelés 93%-a) benzilpenic:illin-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Olvadáspontja 144—148:

°. Etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 156—15SD

'olvadáspontú lemezes kristályokat kapunk. 2. példa 3,89 g beiizilpenicillin4cáliumsót 15 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és —10°-on 1,9 g . o-toluolszulf onilkloridot hozzáadva a kristályokat fokozatosan feloldjuk. Ezután a szuszpenziót 30 percig —10° ós —5° között reagáltatjuk, majd lassan hozzácsepegtetjük 1,48 g 2,2,2-triklóretanol és 0,8 g piridin 5 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a keveréket —10° és —5° között 30 percig reagáltatjuk, majd vízzel mossuk, és a pH-ját keverés közben vizes iiátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0-ra állítjuk be. A szerves réteget vízzel mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és maradékként halványsárga kristályokat kapunk. A kristályokat éterrel mosva 4,38 g (az elméleti kitermelés 91%-a) benzilpenicillin-szulf oxid-2,2,2-triklóretilésztert kapunk 165—168° olvadáspontú fehér kristályok alakjában. Metanolból átkristályosítva a fehér kristályok olvadáspontja 171—173°. 3. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként p-toluolszulfonilklorid helyett 2,1 g metánszulfonilkloridot használva,. 89% kitermeléssel 4,15 g benzilpenicillin-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 10 4. példa Az 1. példát ugyanolyan körülmények között megismételjük a különbséggel, hogy p-tc*luolszulfonilklorid helyett 2,3 g ciklohexilszulfonil'kloridot használunk. Ily módon 91,5% kitermeléssel 4,27 g benzilpenicillin-2,2,2-triklóretilészíert kapunk. 5. példa 3,72 g benzilpenieiltin-káliumsót 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és —10° és —-15° 15 között 1,4 g trietilamm-hidrokloridot adunk hozzá, mire a keverék fokozatosan homogén oldattá válik. A keveréket ugyanazon a hőmérsékleten 15 percig reagáltatjuk, majd —10° és —15° között 1,9 g p-toluolszulf onilkloridot adunk hoz-20 zá, és 10 percig reagáltatjuk. Ezután ugyanazon a hőmérsékleten 15 perc alatt 2 g N-hidroxiftálimidet és 0,8 g piridint adunk hozzá, és a keveréket 30 percig reagáltatjuk, majd jeges vízzel hígítjuk, és pH-ját vizes nátriumhidrogénkafbo-25 nát-oldattal 7,0-ra állítjuk be. A szerves réteget vízzel alaposan mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton, szárítjuk, és a kristályok kinyerésére csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályokat éterrel mosva 85% kitermeléssel 3,36 g ben-30 zilpenicillin-ftálimidésztert kapunk. Olvadáspontja 182—185°. Infravörös spektrum: »' c = 0 1835, 17<85, 1745, 1665 cm-1

. Ezt az eljárást ugyanilyen körülmények között 35 megismételjük, de N-hidroxiftálimid helyett N-hidroximetilf tálimidet használunk, és így benzilpenicillin-ftálimidometilésztert kapunk. 40 6. példa 3,72 g benzilpenieillin-káliumsót 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és —10° és —15° közötti hőmérsékleten hozzáadunk 1,38 g trietil-45 amin-hidrokloridot, mire fokozatosan homogén oldat keletkezik. A keveréket ezen a hőmérsékleten 15 percig reagáltatjuk, majd—10° és—15 között 1,9 g p-toluolszulf onilkloridot adunk hozzá. A keveréket 5 percig reagáltatjuk, majd 1,48 g 50 2,2,2r-triklóretanol és 0,7!

9 g piridin 5 ml metilénkloriddal készült oldatát ugyanazon a hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük. A keveréket 30 percig ezen a hőmérsékletea reagáltatjuk, majd jeges vízzel hígítjuk, és a pH-ját vizes nát-55 riumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0-ra állítjuk be. A szerves réteget vízzel alaposan mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva száraz maradékként halványsárga kristályokat kapunk. A 60 kristályokat metanollal mosva 92.%-os kitermeléssel 4,28 g benzilpenicillin-2,;2,2-trikló:retilésztert kapunk. Olvadáspontja 154—158°. Butanolból átkristályosítya a kapott fehér kristályok olvadáspontja 159—160° 65 Hasonlóképpen eljárva, de p-toluolszulfonil-