165454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített nebularin-származékok előállítására

165454 -éteráttal, nirogénatmoszférában, 20 óra hosszat, 145 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 4 óra hoszszat 200 ml metanolban forraljuk, aktív szénnel derítjük, és a szűrletet bepárolva, a maradékot metanolból átkristályosítva 218 g (elméleti 56%-a) 6-(/í-fenetil-amino)-nebularint kapunk; olvadáspont: 167 °C. 10. példa 2-Amino-6-pirrolidino-nebularin 5,67 g 2-amino-64iidroxi-nebularint 100 ml hexametil-diszilazánban és 0,5 ml trimetil-klórszilánban 16 óra hosszat, 155°C-on melegítünk, a reagenseket ezután desztilláljuk, és a maradékot 10 ml pirrolidinnel és 273 mg cmk(IV)-kloriddal 22 óra hosszat nitrogénatmoszférában 145 °C-on melegítjük. A feleslegben alkalmazott pirrolidin ledesztillálása után a maradékot 4 óra hoszszat 300 ml metanolban forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 5% metanolt tartalmazó kloroformmal szilikagélen kromatografáljuk, mely módon 2,48 g (elméleti 37%-a) 2-amino-6-pirrolidino-nebularint kapunk. 11. példa 2-Amino-6-fenü-amino-nebularin 5.67 g 2-amino-6-hidroxi-nebularint 18 óra hosszat melegítve 100 ml hexametil-diszilazánban és 0,5 ml trimetil-klórszilánban oldunk, majd a reagenseket ledesztillálva a maradékot 5,5 ml anilinnal és 0,273 g cink(TV)-kloriddal 22 óra hosszat, 145 a

C olajfürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, keverjük. A reakcióelegyet ezután 4 óra hosszat 300 ml metanolban 2 ml trietilaminnal forraljuk. Egy éjjelen át tartó állás után a le nem reagált 2-amino-6>-hidroxi-nebularin sötét kristályok formájában kiválik, melyet leszűrünk. A szűrletet bepároljuk, kloroformmal extraháljuk és kloroform-metanol eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Az eljárással 1.4 s (elméleti 19,5%-a) 2-amino-6-fenil-amino-nebularint kapunk. 12. példa 6-(ß~Fenetü-amino)-ne bularin 2.68 g 6-hidroxi-nebularint 16 óra hosszat melegítve 100 ml hexametil-diszilazánban és 0,5 ml trimetil-klórszilánban oldunk, majd a reagenseket ledesztillálva, a maradékot 3,66 ml yS-fenetil-^aminnal és 200 mg savas alumíniumoxiddal (Woelm, AI) 22 óra hosszat nitrogénatmoszférában, keverés közben, 145 cC-on melegítjük. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 100 ml metanolban forraljuk, az oldatot aktív szénnel derítjük és a szűrletet kristályosítva 1,272 g (elméleti 34,3%-a) 10 15 20 25 30 6-(/S-íenetil-amino)-nebularint kapunk; olvadáspont: 167 °C. 13. példa 6-Pírrolidino-nebularin 5,36 g 6-hidroxi-nebularint 155°C-ra melegítünk és 18 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben 100 ml hexametil-diszilazánban és 0,5 ml trimetil-klórszilánban oldjuk, a reagenseket ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml pirrolidinnel és 0,543 g higany(ÍI)-kloriddal 3 napig, nitrogénatmoszférában 120 °C-os fürdőhőmérsékleten keverjük. További 0,543 g higany(II)-klorid adagolása után még másfél napig 120 °C-on folytatjuk a keverést, majd 250' ml metanollal 8 óra hosszat főzzük a reakcióelegyet, ezt követően szénnel kezeljük és forrón szűrjük. Az oldatot 200 ml-re, illetve 100 ml-re bepároljuk, ily módon két adagban 3,56 g 6-pirrolidino-nebularint kapunk (az elméleti hozam 54%-a). A termék olvadáspontja 143—144 °C. 14. példa 6-(N-Metil-piperazino)-nebularin 13,41 g (50 mmól) 6-hidroxi-nebularint 200 ml hexametil-diszilazánban és 0,5 ml trimetil-klórszilánban szuszpendálunk és 18 órán át 145 °C-os fürdőn melegítjük. 35 Ezután a hexametil-diszilazánt ledesztilláljuk, a világossárga maradékhoz pedig 33,39 ml (300 mmól) N-metil-piperazint, 3 ml hexametil-diszilazánt és 1,36 g (5- mmól) higany(IT)-ikloridot adunk. Az elegyet 52 órán át 170 °C-os fürdőn 40 melegítjük, majd 200 ml metanolt adunk hozzá és 4 órán át forraljuk. A kivált higanyt leszűrjük, a szűrletet szénnel kezeljük és bepároljuk. A világosbarna olajos maradékot metanol-^etilacetát elegyből átkristályosítva 14,29 g (81,6%) 45 6-(N-metil-piperazino)-nebularint kapunk, op.: 178—180 °C. 50 15. példa 2-Amino-6-(N-metil-piperazino)-nebularin 14,16 g (50 mmól) 2-amino-6-hidroxi-nebularint 200 ml hexametil-diszilazänban és 0,5 ml tri-55 metil-klórszilánban szuszpendálunk, és az elegyet 22 órán 145 °C fürdőhőmérsékleten melegítjük. A hexametil-diszilazán-felesleget ledesztilláljuk (fp76o = 126), a világossárga maradékhoz 60 33,39 ml (300 mmól) N-metil-piperazint, 3 ml hexametil-diszilazánt és 1,36 g (5 mmól) higany(II)-kloridot adunk. Az elegyet 36 órán át 160 °C-os fürdőn keverjük, majd 200 ml metanolt adunk hozzá és 3 órán át forraljuk. A kivált hi-65 ganyt leszűrjük, a szűrletet szénnel kezeljük és