165453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3- dihidro- 1H- izoindolo [7,1,2- HIJ] kinolin-5-onok előállítására
165453 képletű vegyületeket, a IV általános képletű vegyületnek valamely halogénezőszerrel, például tionilkloriddal, tionilbromiddal. foszfortrikloriddal vagy foszfortribromiddal történő reakciójával állítjuk elő. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 szubsztituált aminocsoportot [R7 R 8 N—] és R 6 hidrogénatomot jelent, vagyis a VI általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az V általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben, például dioxánban. kloroformban vagy acetonban az alkalmazott oldószertől függően 50—10'0°C-on, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén egy HNR7R 8 általános képletű aminnal reagáltatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 alkoxicsoportot, R 6 hidrogénatomot és Alk 1—4 szénatomom alkilcsoportot jelent, vagyis a VII általános képletű vegyületeket, az V általános képletű vegyületnek egy kevés szénatomos alkohollal visszaf olyatás közben történő forralásával állíthatjuk elő. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rr>' szubsztituált amidocsoportot jelent, vagyis a VIII általános képletű vegyületeket, úgy állíthatjuk elő, hogy a IV általános képletű vegyületet sav jelenlétében egy R1:lCN általános képletű nitrillel — ebben a képletben R11 a fenti jelentésű — Ritter szerint reagáltatjuk. A nitril és a IV általános képletű vegyület közötti reakció szobahőmérsékleten és atmoszferikus nvomáson könnyen végbemegy. A reakcióhőmérséklet —20 °C és +80 °C között változhat, és előnyösen 0—60 °C, legelőnyösebben 25—50 °C. A nyomás 0,2 és 5 atm között, előnyösen 0,5 és 2 atm között lehet legelőnyösebb az atmoszferikus nvomís. A reakció időtartama néhány perctől több napig terjedhet, és általában 10 perc és 100 óra között változik. Az alacsonvabb hőmérsékletek rendszerint hosszabb reakcióidőket kívánnak. A nitrilfölösle<? me'*en<xedhető. de a nitrilt és a IV általános képletű vegyületet sztöchiometriás arányban vagy csekély nitrilfölösleggel is lehet alkalmazni. A szobahőmérsékleten sziíárd halmazállapotú nitrilek esetében a reakciót előnyösen oldószer. például jégecet. ecetsavanhidrid. di-n-butiléter, kloroform, széntetraklorid, hexán vagy nitrobenzol jelenlétében hajtjuk végre. A IV általános képletű vegyület és a nitril közötti reakcióban sokféle sav használható. Ezek közé tartozik például a kénsav, perklórsav. foszforsav, polifo=zforsav, hangvasav, szubsztituált szulfonsav és bórtrifluorid. Általában a tömény kénsav használata előnyös. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 az R 7 R 8 N—fCH 2 )„— CO— —NH— általános képletű csoportot jelenti, vagyis a IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4 lehet — úgy állítjuk elő. hogy az R"-ként —(CH2) n Hal általános képletű csoportot tartalmazó VIII általános képletű vegyületet, vagyis a X általános képletű vegyületet, égy HNR7R 8 általános képletű aminnal reagáltatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, 5 amelyek képletében R5 alkanoiloxi- vagy foenzoiloxicsoportot és R ß hidrogénatomot jelent, vagyis a XI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R12 alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent —, egy IV általános képletű vegyületnek 10 egy 1-^4 iszénatomos karbonsavval, annak savanhidridjével vagy a megfelelő alkanoil- vagy benzoilhalogeniddel való reagáltatásával állítjuk elő. Ilyen savakat az előzőkben már felsoroltunk. Az előzőekben felsorolt képletekben X jelentése 15 hidrogén- vagy halogénatom. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, elsősorban csillapítólag, ezért nyugtatószerként használhatók. A vegyület alkalmas mennyiségét az elfogadott gyógyszeré-20 szeti gyakorlat szerint vivőanyagokkal elkeverten perorálisan vagy parenterálisan, tabletták, kapszulák, elixírek, injekciók stb. alakjában lehet beadni. Emlősállatokkal végzett kísérletek szerint a 25 naponta egyszer vagy többször perorálisan vagy parenterálisan beadott mennyiség az egyéni szükséglettől függően .25—250 mg lehet. Ezenkívül azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a ciklusos AMP-foszfodiészterázt 30 gátolják, és ezáltal az adenozin-3'',5'-ciklusos monofoszfát intracelluláris koncentrációjának növekedését idézik elő. A fent leírt szokásos perorális vagv parenterális adagolási alakban a találmány szerinti vegyületeket napi egyetlen adag-35 ként vagy 2—4 részre osztottan napi 10—900 mg/kg. előnyösen 20—250 mg/kg mennyiségben az asztma tüneteinek kezelésére lehet használni. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül 40 napfény elleni védőszerként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek az indometacinhoz hasonlóan gyulladás ellen is használhatók, például dagadt ízületek érzékenységének, fájdalmasságának és merevségének csökkentésére, pél-45 dául ízületi csúz esetén. Az I általános képletű új vegyületeket és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint tabletták, kapszulák, elixírek vagy porok alakjában napi 50 10'O mt ! — 2 g, előnyösen 0.1—1 g mennyiségben 2—4 részre osztott perorális adagként lehet elkészíteni. * A példák szerint előállított vegyületek fiziológiai hatására vonatkozó adatokat a következő 55 táblázatban foglaltuk össze. A használt tesztek részletes ismertetése az .,Inflammation, Mechanism and Control" című mű (Academic Press. New York 1972) „Assays for Anti-Inflammatory Agents" (S. M. Hess és R. C. Millonig) című fe-60 jezetében található. Az Arthus-tesztet és a késleltetett bőrreakciós tesztet (KBT) szűrőpróbaként (screening) használjuk gyulladásmérséklő hatás vizsgálatára. „ID" intradermálist jelent. Az utolsó oszlopban „c—AMP PDE" ciklusos 65 adenozin-3'.5'-monofoszfát-foszfodiészteráz-akti-
