165452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- (fenilszulfonil)- formamidoxim- származékok előállítására

165452 (1969); Pews és munkatársai: J. Chem. Soc. (Sec D, Chem. Commun.) 1187 (1969)]. Az I általános'képletű új vegyületek hatásosak mikroorganizmusokkal szemben, és kísérleti állatoknál, például egereknél, patkányoknál, kutyáknál, tengerimalacoknál beváltak Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli vagy Trichophyton mentagrophytes mikroorganizmusok által okozott fertőzések leküzdésére. Az I általános képletű vegyületek kísérletileg fertőzött állatnak, például egérnek per orálisan napi 5—25 mg/kg adagban 2—4 részletben adhatók be. Ezek az adagok 10—1250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta, kapszula vagy elixír formájában a hatóanyagnak a szokásos töltőanyaggal,, hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, aromával való összekeverésével, az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően, a szokásos módon készíthetők. A gyógyszerek helyileg is alkalmazhatók például dermatofitózis kezelésére 0,01—3 s% hatóanyag-tartalmú bedörzsölőszer, kenőcs vagy krém formájában. Az új vegyületek felületi fertőtlenítőszerként is használhatók. E célra 0,01—1 s% hatóanyag iners szilárd anyagban vagy folyadékban, például vízben eloszlatható, és por vagy permet formájában használható. A hatóanyag például szappanba vagy más tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony detergensbe is bevihető, és például általános tisztogatásra, tejipari létesítmények és készülékek vagy élelmiszert kezelő vagy feldolgozó készülékek tisztítására használható. A találmány szerinti vegyületek kísérletek szerint a tolbutamidhoz [Negwer: Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, 1359 (1967)] hasonlóan csökkentik emlősök, például egerek, patkányok, nyulak, kutyák vércukorszintjét. Egyes termékek hatása különösen tartós. Erre a célra az I általános képletű vegyület vagy ilyen vegyületek keveréke a szokásos adagolási formákban, például tabletta, kapszula, injekció stb. formájában perorálisan vagy parenterálisan adható be. Egyetlen adagként vagy előnyösen napi 2—4 adagra osztva napi 1—50 mg/kg előnyösen 2—15 mg/kg alkalmazható. Ezek hagyományos módon, adagonként 10—^250 mg hatóanyagnak a szokásos hordozóval, töltőanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, aromával való összekeverésével perorális vagy parenterális beadásra szánt formában készíthetők ki az általános gyógyszerészeti gyakorlat szerint. A találmány szerinti új vegyületek gyulladás ellen is hatnak, és hatásosnak bizonyultak különféle emlősállatokban, patkányokban, kutyákban ödémás természetű gyulladások vagy kötőszövet-burjanzásos helyi gyulladások csökkentésére perorálisan napi 5—50 mg/kg, előnyösen 5— 25 mg/kg adagban, egyszerre vagy 2—4 részletben beadva, amint azt patkányokkal végzett karrageninnel kiváltott ödémás vizsgálatok mutatták. A hatóanyag adagonként legfeljebb 300 mg I általános képletű vegyületet vagy vegyületek keverékét vagy fiziológiailag elviselhető sav-Z5 addíciós sóját tartaimazq készítmények, például » tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazható. Az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően a hatóanyag 5 a szokásos módon fiziológiailag elviselhető vivőanyaggal vagy hordozóval, töltőanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálóval, ízesítővel stb. keverhető. Bedörzsölőszerben, kenőcstoetí vagy krémben 0,01—3 s% hatóanyagot tartalma-10 zó helyi készítmények is használhatók. A találmány szerinti vegyületekkel végrehajtott szűrőpróbák során a vegyületeket hatásosnak találtuk többek között Mycobacterium tuberculosis, Trichomonas vaginalis, Trichophyton 15 mentagrophyta, Pateurella multocida és Salmonella schottmuelleri baktériumok ellen. A karrageninnel kiváltott ödémát enyhítő hatás intraperitoneális alkalmazás esetén ID50 = 160 mg/kg és ED50 = 60 mg/kg vagy az l-(fenil-30 szulfonü)-formamidoxim-0-borostyánkősav-monoészter esetében és ID50 = 150 mg/kg és ED50

= 46 volt az l-(fenilszulfonil)-formamidoxim esetében. A szulfonileiamdok, mint gombaölő szerek ismertek (lásd az 1 930 014 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozataii iratot). Szulfonilcianidok és nukleofil-vegyületek közötti más reakciókat von Leusen és Jagt ismertet-30 nek (Tetrahedron Letters 2970, 967^—973). A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 35 1. példa l-(Fenilszulfonü)-formamidoxim 40 1,6 g (10 mmól) fenilszulfonilcianid 15 ml vízmentes etanollal készült oldatához előbb 0,76 g (12 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot, majd szobahőmérsékleten keverés közben kis részletekben 1,05 g (12 mmól) nátriumhidrogénkarboná-45 tot adunk. További 2 órai keverés után a keletkezett csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, majd vízzel alaposan mossuk. Az etanolos szüredékből víz hozzáadására további termék válik ki. A nyersterméket n-butanolból átkristá-50 lyosítva 1 g fehér kristályos l-(fenilszulfonil)-formamidoximot kapunk. Olvadáspontja 108° (robbanékony). 55 60 2. példa l-(p-Klórfenilszulfonü)-formamidoxim Az 1. példa szerint eljárva, de a fenilszulfomlcianidot egyenértéknyi mennyiségű p-klórfenilszulfonilcianiddal helyettesítve fehér kristályos l-(p-klórfenilszulfonil)-formamidoximot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 73—75°. Kitermem lés: 42%.