165449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- (alfa- amino-alfa- 2,5- dihidro-fenilacetilamino) -3-metil- CEF- 3-ÉM -4-karbonsav és 7- (alfa- amino- alfa- fenil- acetilamino) -3-metil- CEF- 3-ÉM- 4-karbonsav N-karboxil-származékai előállítására
165449 4 például a butil-, benzil- vagy triklóretilrész eltávolítható lenne, hogy ezáltal a találmány szerinti, —NH—COOM általános képletű csoportot tartalmazó termékekhez jussunk. Ezt a problémát sikerült most találmányunkkal kerülő úton, cefradinból, illetve cefalexinből kiindulva megoldanunk. A találmány szerinti eljárás termékei az N-karboxil-vegyületek dinátrium- és dikáliumsói, és úgy állíthatók elő, hogy cefradint vagy cefalexint víz jelenlétében nátriumkarbonáttal vagy káliumkarbonáttal reagáltatunk, a reakcióban részt vevő vegyületeket ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazva. A karbonátok nagy feleslegben való alkalmazása káros, mert a termék alkálihidrogénkarbonáttal szennyeződhet. Az oldatminták elektroforézisével kimutatható az N-karboxil-származékok keletkezése, mivel mind a cefradin, mind a cefalexin karbamátionjának (B) alkalikus oldatban két negatív töltése van, és a savas aniontól (A) könnyen elválasztható. Ezekben az általános képletekben R a cefradin-, illetve cefalexin-alapvázat jelképezi. R / NH3 + OHCOO- —- R / NH9 C02 COO- —- R — COO/ NH (A) injekció céljára alkalmas alakra hozására. A cefradinból és a cefalexinből vízben csak 2% oldódik, és ezért nem készíthető befecskendezésre alkalmas kellő erősségű vizes oldat. Az új N-5 -karboxil-vegyületek ellenben nagyon jól oldódnak vízben, és nehézség nélkül állítható elő belőlük akár 20%-os oldat is. Az N-nkarboxil-vegyületeket vízben oldva és a meleg vérű állatok vagy emberek testnedveibe injektálva a 10 testnedvek savassága és saját karbonátkoncentrációjuk által szabályozott egyensúlyi helyzet alakul ki az Nnkarboxil-vegyuletek és a szabad cefradin és cefalexin antibiotikumok között. így a szabad antibiotikum az injektálás után az élő 15 szervezet számára értékesíthetővé válik. Ezért a ' találmány szerinti egyes N-karboxil-származékok vizes oldatának injektálásával lehetővé válik a kívánt biológiai hatás gyors kiváltása. Az injekciós oldat előállítására a szilárd N-20 -karboxil-származékhoz annyi steril vizet adunk, amennyi a hatóképes antibiotikum -50—500 mg/ /ml víz, előnyösen i200 mg/ml víz koncentrációjának elérésére szükséges. A találmány szerint előállított N-karboxil-25 -származékokat, valamint az ebből előállított injekciós oldatokat ugyanolyan célra lehet használni, mint az eredeti antibiotikumokat. . COO" A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsi(B) 30 us-fokban adjuk meg. A találmány szerinti N-karboxil-vegyületeket a vizes reakciókeverékből jól választott, vízben oldható oldószerek hozzáadásával lőhet kikristályosítani. Alkalmas oldószerek a kevés szénatomos ketonok (például aceton vagy metiletilketon) és éterek (például tetrahidrofurán és dioxán). Különösen előnyös az aceton. A kevés szénatomos alkoholok (például metanol vagy etanol) kevésbé alkalmasak a találmány céljára, de felhasználhatók a csekély mennyiségű alkálihidrogénkarbonát eltávolítására a nyers reakciókeverékből az N-karboxil-vegyület kristályosítása előtt. A reakciókeverékből a kikristályosodott N-karboxil-vegyület szokásos módszerekkel, például szűréssel, centrifugálással stb. különíthető el. Minden reakciót és elválasztást szobahőmérsékleten végezhetünk, de ugyanolyan alkalmas bármely hőmérséklet 0 és 50 °C között. Ezeken a határokon kívüli hőmérsékletek is használhatók, de minden előny nélkül. A találmány szerint előállított N-karboxil-vegyületek az értékes cefradin és cefalexin antibiotikumokat vízben könnyen oldódó alakban tartalmazzák, és alkalmasak az antibiotikumnak 1. példa 35 Dinátrium-N-karboxicefradin 3,67 g (10 mmól) cefradin-monohidrát 10 ml vízzel szobahőmérsékleten készült szuszpenziójához egyszerre hozzáadunk 1,06 g (10 mmól) víz-40 mentes nátriumkarbonátot. A kapott víztiszta oldatot tökéletesen átlátszóvá szűrjük, a leszűrt oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben lassan acetont adunk. 25 ml aceton hozzáadása után spontán kristályosodás indul meg; ezután továb-45 bi 25 ml acetont adunk hozzá. A kristályos szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd szűrőre visszük, a szűrőlepényt 10 ml 80%os vizes acetonoldattal, majd 10 ml acetonnal mossuk. A szilárd anyagot szobahőmérséklet'yi 50 vákuumban 2 óra hosszat szárítva, fehér termékként 2,51 g (45%) dinátrium-N-karboxicefradint kapunk. Az így kapott termék 13,0% visszamaradt nátriumhidrogénkarbonátot és ö,4% kötött vizet 55 tartalmaz a cím szerinti vegyületen kívül. Infravörös adszorpciós sávjai (KBr hordozóval mérve): 2,95 e 6,25 sz 8,17 gy 9,60 gy 3,30 k 6,85 k 8,40 gy 10,05 gy 3,50 k 7,15 e 8J50 gy. 10,42 k 5,70 e 7,35 e 8,05 gy 11,15 gy 5,97 e 7,85 k 9,35 gy 12,20 k 12,55 gy e = erős, k = közepes, gy = gyenge, sz = széles
