165410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás coccidiosztatikius hatású pirimidin-vegyületek előállítására
1654)10 2-R, -4-amino-5 J halogénmetil-piriimidint vagy 2--R'-4-amino-5-(rövidszémáncú)-alkoxi-metil-pirimidint a megfelelő biciklusos heterociklusos bázissal reagáltatjuk. A kondenzációs reakciót rendszerint oldószerben végezzük. A kiindulási anyagok egy része ismert; az új vegyületek pedig az irodalomban ismertetett módszerekkel állíthatók elő az alábbiakban ismertetett módon. A következőkben az egyes eljárásváltozatokat részletesen ismertetjük. A) Reakció hálogénmetü-vegyülettel A legelőnyösebb el járás változat szerint a megfelelő ö-hidroximetil-pirimidin-vegyületből indulunk ki, amelyet hidrogénhalogeniddel képezett észterévé alakítunk, majd a kapott észtert a megfelelő N képletű heterociklusos bázissal reagáltatjuk. A (II) általános képletű 2-R-4--amino-5-halogénmetil-pirimidint — ahol R' jelentése a fenti és X' halogénatomot, így klórvagy brómatomot jelent — sója, például hidrogénhalogenidje formájában is felhasználhatjuk. Reakcióközegként a bázis fölöslegét vagy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószereket, például acetonitrilt, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkánkarbonsavamidokat (így dimetilformamidot) vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, azonban a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajtjuk végre. Rövid idő elteltével a termék — rendszerint kvaterner só — kristályosan kiválik az elegyből. A terméket ismert módszerekkel, például szűréssel vagy oentrifugálással különítjük el. A fenti eljárásváltozatot az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. A kéoletekben R', b, c, X, X' és —N+ jelenté« a fenti. B) Éterkötés hasítása Egy másik eljárásváltozat szerint kiindulási anyagként (III) általános képletű 2-R'-4-amino-5-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-pir imidint használunk fel, amelyet fölöslegben vett sósav vagy brómhidrogén jelenlétében a megfelelő N képletű bázissal reagáltatunk. Ezt az eljárást a (B) reakcióvázlaton ismertetjük. A képletekben R', X', c, b és —N+ jelentése a fenti, és R 2 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. A (III) általános képletű 2-R'-4-amino-5-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-pirimidint hidrogénhalogenid-sója formájában használjuk fel. A (III) általános képletű vegyületekben R2 helyén álló rövid szénláncú alkil-csoport metil-, etil-, izopropil-, propil-, terc-butil- vagy amil-csoport lehet. A legelőnyösebb reagensek az 5-metoximetil- és az 5-izopropoximetil-pirimidinHSzármazékok. Ezek a vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő [J. A. C. S. 59, 1052 (1947), 3161642 és 2 350 265 sz. USA-beli szabadalmi leírások]. A fenti reakcióban a heterociklusos bázist ugyancsak hidrogénhalogenid-sója formájában használjuk fel. A reakciót az alábbi körülmények között végezzük: 5 A bázist a pirimidin-vegyülethez képest fölöslegben használjuk fel. 1 mól pirimidin-vegyületre számítva előnyösen 1,5—10 mól bázist mérünk be. Amint a (B) reakcióvázlatból leolvasható, az (I) 10 általános képletű kvaterner sók előállítása során a (III) általános képletű reagensek éterkötését a megfelelő bázis hidrogénhalogenid-só jávai hasítjuk. A két reagenst hidrogénhalogenidje formájában mérhetjük be, eljárhatunk azonban 15 úgy is, hogy a megfelelő bázisból indulunk ki, és a sókat magában a reakcióelegyben alakítjuk ki halogénhidrogén — például sósav — hatására. A 2-R'-4-amino-5-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-piridin-hidrogénhalogenid és a bázis-hidro-20 génhalogenid reakcióját a sóképzéshez szükségesnél nagyobb mennyiségű halogénhidrogén jelenlétében hajtjuk végre. A halogénhidrogénsavat a sóképzéshez szükségesnél 7,5—100%-kal nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. 25 A reakciót atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékletnél magasabb, rendszerint 110 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő elsősorban a hőmérséklettől függ. Magasabb hőmérsékleten a reakció 5—10 perc 50 alatt is végbemehet, míg alacsonyabb hőmérsékleten egyes esetekben 10—12 órás, vagy hoszszabb reakcióidőre van szükség. Ha a reakciót a fent megadott előnyös hőmérséklet-tartományban végezzük, a reakció rendszerint 1—8 óra 35 alatt véget ér. Sok esetben heterogén reakcióelegy képződik, ennek megfelelően — elsősorban üzemi méretű szintéziseknél — a keverés sebessége is befolyásolja a reakcióidőt. A keverés intenzitásának csökkenése esetén a reakcióidőt 40 növelni kell. A reakciót szerves oldószeres közegben hajtjuk végre. Reakcióközegként aromás és alifás oldószereket, például toluolt, xilolt, szek-butil-benzolt, tetraklóretánt, tetraklóretilént és klór-45 benzolokat alkalmazhatunk. Előnyösen olyan oldószert használunk fel, amelynek forráspontja az adott reakció-hőmérséklethez közel eső érték, és a reakciót célszerűen az elegy visszafolyatása közben hajtjuk végre. Előnyösen olvan oldósze-50 reket alkalmazunk, amelyek forráspontja legalább 110 °C. Optimális hozam biztosítása, és a melléktermékek, például rövid szénláncú alkanolok és/vagy víz eltávolításának lehetővé tétele érdekében reakcióközegként vízzel nem elegye-55 dő oldószereket használunk fel. Az alacsony forráspontú melléktermékeket szokásos módszerekkel távolíthatjuk el, például úgy. hogy a szerves oldószert folyamatosan kidésztilláliuk a rendszerből és friss oldószerrel helyettesítjük, az ol-60 dószert gőzzel fűtött hűtőn desztilláliuk vagy visszafolyatiuk (ebben az esetben az illé^^n^abb komponensek eltávoznak, míg a magasabb forráspontú reakcióközeg visszajut a rendszerbe), vagy ismert mechanikus elválasztóberendezése-65 ket alkalmazunk.
