165410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás coccidiosztatikius hatású pirimidin-vegyületek előállítására

1654110 8 A reakció lezajlása után a terméket rendszerint úgy különítjük el, hogy a reakcióközeget lehűtjük, majd a lényegében tiszta szilárd anyagot elválasztjuk a szerves oldószertől. A terméket a szerves oldószer nyomainak eltávolítása érdekében megfelelő oldószerrel, például acetonitrillel, izopropanollal vagy éterrel mossuk. A fenti reakciókörülmények között az (I) általános képletű vegyületeket általában 80%-osnál nagyobb hozammal kapjuk. A hozam egyes esetekben az elméleti érték 90%-át is meghaladja. A fent ismertetett két eljárásváltozatot többféleképpen módosíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a III általános képletű 5-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-pirimidin-reagenst vagy az 5-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-pirimidin-hidrogénhalogenidet oldószer nélkül reagáltatjuk a bázis hidrogénhalogenid-sójának fölöslegével. A reakciót visszafolyatás közben, szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten (célszerűen 130—2i20 °C-on), 0,5—10 órán át, szükség esetén atmoszferikusnál nagyobb nyomáson végezzük. A hidrogénhalogeníd-sókat magában a reakcióelegyben is előállíthatjuk, például úgy, hogy a megfelelő pirimidin-reagenst és a bázist alacsony hőmérsékleten forró oldószerben oldjuk, az oldatba hidrogénhalogenid-gázt vezetünk, az oldószert 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk, majd az így kapott hidrogénhalogenid-elegyet a kívánt reakció-hőmérsékletre melegítjük. A terméket mindkét esetben úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet oldószerben — például etanolban vagy propanolban — oldjuk, majd a terméket ismert módon átkristályosítjuk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy az 5-hidroximetil-4-aminoH2^R'-pirimidin reagenst sztöchiometrikus mennyiségű tionilkloridot és N,N-dialkilformamidot tartalmazó elegyhez adjuk, majd a reakcióelegybe — amely (II) általános képletű vegyületet tartalmaz — adagoljuk a szabad bázist vagy hidrogénhalogenidjét. A pirimidm-reagens beadagolásakor az elegyet alacsony hőmérsékleten, például —5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd a bázist az elegy melegítése közben adagoljuk be. A bázis beadagolása után a reakcióelegyet 1—2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a terméket elkülönítjük. A (II) általános képletű 5-halogénmetil-4-amino-2-R'-pirimidin és a bázis reakcióját dmietilszulfoxid jelenlétében is végezhetjük. A reakcióelegyet 0,5—3,0 órán át 40—135 °C-on tartjuk; ezt a lépést adott esetben alkálifémhalogenid, például káliumbromid jelenlétében végezzük. Ezután az elegyhez arílszulfonsavat, például p-toluolszulfonsavat adunk, a reakcióelegyet néhány percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a terméket elkülönítjük. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a korábban ismertetett eljárásváltozatokat még másféleképpen is módosíthatjuk. A szakirodalom számos hasonló jellegű kondenzációs műveletet ismertet. Hangsúlyozzuk, hogy' a találmány oltalmi köre a fent ismertetett eljárások valamennyi változatára kiterjed. Az (I) általános képletű új vegyületeket a coccidiosis megelőzése vagy kezelése érdekében 5 rendszerint a takarmányhoz keverve adjuk be a szárnyasoknak, a hatóanyagokat azonban a szárnyasok ivóvizében is oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. A találmány szerint tehát coccidiosis megelőzésére vagy kezelésére olyan ké-10 szitményeket állítunk elő, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot közömbös hígító- vagy hordozóanyaggal elegyítve tartalmazzák. A ,,közömbös hígító- vagy hordozóanyag" megjelölésen az (I) általános képletű vegyületekkel nem 15 reagáló, és a szárnyasokkal biztonságosan feletethető anyagokat értünk. Hígító- vagy hordozóanyagként előnyösen a szárnyasok takarmányát vagy a szárnyasok takarmányának egy vagy több komponensét alkalmazzuk. 20 A találmány szerint előnyösen viszonylag nagy mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó takarmányadalékokat állítunk elő. Ezeket az adalékokat közvetlenül felétethetjük a szárnyasokkal, vagy hígítás vagy keverés után 25 adjuk a szárnyasoknak. Az ilyen típusú készítményekben hígító- vagy hordozóanyagként szilárd, szájon át elfogyasztható anvagokat, például szárított cefrét, kukoricalisztet, citruslisztet, fermentációs maradékokat, őrölt osztrigahéjat, 30 attapulgit-agyagot, búzadercét, oldható melaszt. kukoricacsutka-darát, ehető növényi anyagokat, pörkölt hántolt szójalisztet, antibiotikum-micéliumot, szójadercét, zúzott mészkövet és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Az (I) általános kép-35 létű kvaterner sókat őrléssel, keveréssel, zúzással vagy homogenizálással diszpergáljuk vagy elegyítjük a közömbös szilárd hordozóanyagokkal. A hísítóanvagok megfelelő megválasztásával és a hígítóanyag : hatóanyag arány változta-40 tásával tetszés szerinti összetételű Vészítménveket állíthatunk elő. Takarmányad'''°Vként körülbelül 1—40 súly%, előnyösen körülbelül 2— 25 súly% hatóanyagot tartalmazó készítménveket használhatunk fel. Különösen jó eredménye-45 ket érhetünk el körülbelül 5—15 súly% hatóanyagot tartalmazó takarmányadalékok alkalmazásával. A hatóanyagot általában a hígítóanyagban diszpergáljuk vagy homogénen eloszlatjuk, egyes esetekben azonban a hígítóanyagon 50 adszorbeáltathatiuk a hatóanvagot. A takarmányadalékok optimális hatóanvag-tartalma bizonyos mértékig a ténylegesen felhasznált (I) általános képletű vegyülettől függ. Minthogy a kész takarmány előállításához rendszerint ton-55 nánként körülbelül 0,45 k<? takarmánvadalékot használnak fel, a takarmány adalék hatóanyagkoncentrációja bizonyos mértékig a végső takarmányban elérni kívánt hatóanyag-koncentrációtól is függ. 60 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket e^véb ismert •"•occidiosztatikumokkal egvütt is f elhasználhat ink. Ebben az esetben széles coccidiosztatikus spekt-T'IH'I, a rezisztens törzsek ellen is hatásos ké-6-> szitményeket kapunk. A kombinációs készítmé-