165408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 7béta-(D-5-amino-5-karboxi-vaIeramido)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

165408 35 Az alábbi anyagokat alkalmazzuk tablettánként : 7/í-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3--(a-metoxi-p-szulfoxi-cinnamoilüximetii)-7-metoxi-cef-3-em-4--karbcnsav (Ic) 250 mg dikalciumíüszí'át, gyógyszerkönyvi minőségben 192 mg magnéziumsztearát 5 mg tejcukor 65 mg A hatóanyagot összekeverjük a dikalciumfoszfáttal és a tejcukorral. Ezt a keveréket egy 6 mg kukoricakeményítőt tartalmazó 15%-os csirizzel elkeverjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. 45 °C-on történő szárítás után a szemcsés anyagot egy 16-os finomságú szitán átnyomjuk, majd hozzákeverjük a magnéziumsztearátot, és ebből a keverékből kb. 6 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk. c) 120 mg hatóanyag-tartalmú tabletták készítése: Az alábbi anyagokat alkalmazzuk tablettánként: 7,f

'-(D-5-amino-karboxi-valeramido)-3--(a-metox'-p-hidroxi-cinnamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 125 mg kukoricakeményítő, gyógyszerkönyvi minőségben 6 mg dikalciumfoszfát, gyógyszerkönyvi minőségben 192 mg tejcukor 190 mg A hatóanyagot összekeverjük a dikalciumfoszfáttal, a tejcukorral és a keményítő fenti menynyiségének kb. felével. A keveréket 6 mg kukoricakeményítőt tartalmazó 15%-os csirizzel összegyúrjuk és szitán átnyomva szemcsésítjük. A 45 °C hőmérsékleten megszárított szemcsés anyagot egv 16-os finomságú szitán átnyomjuk, hozzákeverjük a kukoricakeményítő fennmaradóit részét és a magnéziumsztearátot, majd ebből a keverékből kb. 6 mm átmérőjű és 800 mg egyenkénti súlyú tablettákat sajtolunk. d) Ampullánként 500 mg hatóanyagot tartalmazó, parenterális beadásra alkalmas oldat készítése : Ampullánként az alábbi anyagmennyiségeket alkalmazzuk: 7/?-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3--(a-metoxi-p-szulfoxi-cinnamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4--karbonsav (Ic) 500 mg steril víz, injekció céljaira alkalmas minőségben 2 ml A 7/5-(D-5-ammo-5-karboxi-valeramido)-3-(a-metoxi-p-szulfoxi-cinnamoiloxírnetil)-7-metoxi-^ -cef-3-em-4-karbonsavat az említett gyógyszerkészítményekben egymagában vagy más biológiailag hatásos szerrel, pl. valamely más baktériumellenes hatóanyaggal, mint linkomicinnel, penicillinnel, sztreptomicinnel, novobiocinnal, gentamicinnel, neomicinnel, kolisztinnel és/vagy kanamicinnel kombinálva alkalmazhatjuk. 10 15 A fent említett 500 mg 7/?-(D-5-amino-5--karboxi-valeramido)-3-(a-metoxi-p-szulfoxi-cinnamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4Hkarbonsav helyett ekvivalens mennyiségű 7/?-(D-5--amino-karboxi-valeramido)-3^(a-metoxi-p-hidroxi-cinnamoiloximetil)-7^metoxi-cef-3-em-4-karbonsav is alkalmazható a fent leírt összetételű készítményben; ezzel a hatóanyaggal is készíthetünk parenterális alkalmazásra szolgáló injekcióoldatokat is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről a következő példák szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a konkrét példákra korlátozva, a szakmabeli vegyész számára kézenfekvő további változatok és ekvivalens módszerek ugyancsak a találmány körébe tartoznak. 20 30 35 40 1. példa A 810A antibiotikum előállítása Az MA—2837 Streptomyces griseus törzs lio-r filizált kultúráját tartalmazó kémcsövet aszeptikus módon megnyitva, a kultúrával beoltunk négy ferde agar táptalajt, amelyek összetétele a következő: I. táplcözeg: ,,Difco:í

élesztőkivonat glükóz foszfát-puff er MgSO/, . 7H2

0 desztillált víz „Difco" agar A foszfát-puff er összetétele: KH2

PO< Na.f-IPO,! desztillált víz 10,0 g 10,0 g 2,0 ml 0,05 g 000,0 ml 25,0 g 91,0 g 95,0 g 1000,0 ml. A táptalajok elkészítése oly módon történt, 45 hogy egy 22X75 mm méretű kémcsőbe 14 ml mennyiséget adagoltunk a fenti összetételű táptalajból, azután a kémcsövet vattadugóval lezártuk, sterilizálás céljából 15 percig 120 °C hőmérsékleten tartottuk, majd ferde helyzetben 50 megszilárdulni hagytuk a táptalajt. A beoltott ferde táptalajokat 28 °C hőmérsékleten egy hétig inkubáltattuk, majd felhasználásig 4 °C hőmérsékleten tároltuk az inkubált kultúrát. A fent ismertetett ferde táptalajokon kapott kul-55 túrák egyikét arra használjuk fel, hogy beoltunk vele egy 50 ml alább ismertetendő II. tápközeget tartalmazó 250 ml-es Erlenmeyer-lombikot. A beoltásra 5 ml steril közeget alkalmazunk, ezt a ferde táptalajon készített kultúrára 60 öntjük, és a kultúrát lekaparás útján szuszpendáljuk az említett 5 ml steril közegben, majd ebből a szuszpenzióból 1 ml mennyiséget pipettázunk inokulumként az Erlenmeyer-lombikba. Párhuzamosan még két további Erlenmeyer-65 -lombikot oltunk be ugyanilyen módon. Az ET-