165406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-karbamoiloximetil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
165406 -karbonsavat. Sárga színű oldat keletkezik. Hozzáadunk 2,6 g aktivált cinkport, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután diatomaföldön keresztül szűrjük, és a maradékot 50 ml ecetsavval mossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban sűrűre bepároljuk és 100 ml éterrel trituráljuk. Az oldhatatlan maradékot 35 ml víz és 35 ml etilacetát elegyében feloldjuk, és a pH-t 7,5 ml 2,5 n sósavval 2,'0-ra állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesí-10 6 tett szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük, így 400 mg nyersterméket kapunk. Izopropanolból kristályosítva 125 mg fehér színű kristályos terméket kapunk (op.: 165—167 °C), amelynek IR-spektruma az alábbi sávokat mutatja: 2,92, 3,05 /*: NH; 5,63 p: laktam; 5,85 f*: karbamát, 6,03 p: amid. Az NMR-spektrum az alábbi csúcsértékeken kívül körülbelül 0,8 mól izopropanolt mutat. H száma Eltolódás (ppm) Multiplicitás (Hz) Jelentés 2 3,51, 3,55 osztott csúcsérték — C-2 metilén 2 3,77 szingulett — tienilacetil metilén 2 4,77 AB dublett 13 C-3 exociklusos metilén 1 5,21 dublett 4,5 C-6-H 1 5,68 dupla dublett 8, 4,2 C-7-H 1,7 6,57 széles szingulett — NH2 2 6,95 multiplett — tienil 1 7,37 multiple tt — tienil 1 9,07 dublett 8 NH A kiindulási anyagként alkalmazott 3-hidroximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsav-káliumsót oly módon állítjuk elő, hogy az ismert 7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsót citrus acetilészterázzal inkubáljuk az irodalomból ismert módon. 2. példa Ha az 1. A) példa szerinti módon járunk el, azonban 2,2,2-triklóretoxikarbonilizocianát helyett ekvivalens mennyiségű benziloxikarbonilizocianátot, terc-butiloxikarbonilizocianátot, benzhidriloxikarbonilizocianátot, p-metoxi-benziloxikarbonilizocianátot vagy benzoil-metoxikarbonilizocianátot használunk, olyan V általános képletű karbamoilcefalosporin-vegyületekel kapunk, amelyekben R CG H 5 CH 2 -, (CH3 )C-, (CflHsfcCH-, p-CHsOCeHíCHa-, CßHsCOC^-csoportot jelent. 3. példa A 2. példa szerinti módon előállított 3-[N-(benziloxikarbonil)-karbamoiloximetil]-7-(2--tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat feloldunk 5—15 térfogatrész alkoholban, és hozzáadunk 10—200 súly% palládiumkatalizátort. Az 35 40 elegyet 1 atm és 150 atm közötti hidrogénnyomáson, előnyösen 3 atm hidrogénnyomáson rázzuk 15 perc és 16 óra közötti ideig szobahőmérsékleten. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az elegyet vákuumban betöményítjük. így 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 165—167 °C. 45 50 55 60 65 4. példa 600 mg, 2. példa szerinti módon előállított 3-- [N-(terc-butiloxikarbonil)-karbamoiloximetil] --7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat feloldunk 1 ml anizolban és 0 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 5 ml trifluorecetsavat, és a reakcióelegyet 5 percen keresztül 0— 5 C°-on tartjuk. Ezután a trifluorecetsavat nagyvákuumban (<C0,1 Hgmm) eltávolítjuk, és az elegyet addig melegítjük csökkentett nyomáson 30 °C-on, amíg az összes illó terméket eltávolítjuk. Ezután a maradékot kis mennyiségű vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extrahált vizes oldatot foszforsavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk, és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és a megszárított oldatot bepároljuk. így 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3--ém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 165—167 °C.
