165406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-karbamoiloximetil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

165406 8 5. példa Ha a 2. példa szerinti módon előállított 3-[N-(p-metoxibenziloxikarbonil)-karbamoiloximetil]-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat vagy 3- [N-(benzhidriloxikarbonil)-karbamoiloximetil]-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat trifluorecetsavval és anizollal a 4. példa szerinti módon hasítjuk, 3-karbamoiloximetil-7--(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbo,nsavat kapunk. Op.: 165—167 °C. 6. példa A 2. példa szerinti módon előállított 3-[N-(benzoilmetoxikarbonil)-karbamoiloximetil]-7--(2-tienilacetamido)-cef-3^ém-4-karbonsavat j égecetben feloldjuk, és tízszeres moláris feleslegben aktivált cinkport adunk hozzá. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten i2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a cink feleslegét kiszűrjük és jégecettel mossuk. Az egyesített ecetsavas frakciókat vákuumban betöményítjük, a maradékot víziben és etilacetátban felvesszük, és 15 percen keresztül kénhidrogénnel kezeljük. Ezután diatomaföldön keresztül szűrjük, így eltávolítjuk a cinkszulfidot. A szűrlet pH-ját foszforsavval 2,5-re állítjuk be, az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes oldatot nagyobb mennyiségű etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisra ezután vizet rétegezünk, és káliumhidroxid hozzáadásával pH=6,0 értékre meglúgosítjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. Ezt követően a vizes fázist foszforsavval újra 2,5 pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és betöményítjük, így 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 165—167 °C. 7. példa 3-Karbamoiloximetil-7-amino-cef-3-ém-4--karbonsav előállítása A) 7-(terc-Butoxikarbonil)-aminocefalosporánsav előállítása 27,2 g (0,1 mól) 7-aminocefalosporánsavat feloldunk 250 ml vízben, és az oldat pH-ját 15%os nátriumhidroxid-oldattal 8,7-re állítjuk be. Ehhez az oldathoz gyors keverés közben 1 óra alatt cseppenként hozzáadunk 16 g (0,11 mól) terc-butiloxikarbonilazidot, miközben az oldat pH-ját 8,7 értéken tartjuk. A reakció végét az jelzi, hogy a reakcióelegy pH-ja 8,7 értéken marad. Ezután az oldat pH-ját foszforsavval 2-re állítjuk be és etilacetáttal (3X500 ml) extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így 7-(terc-butoxikarbonil)-aminocefalosporánsavat kapunk. B) 3-hidroximetil-7-[N-(terc-butoxikarbonil)-amino] -cef-3-ém-4~karbonsav-káliumsó előállítása 18,5 g 7-(terc-butoxikarbonil)-aminocefalosporánsavat feloldunk 1000 ml, citrus acetilészterázt tartalmazó enzimkészítményben, a hőmér-5 sékletet 30 "C-on tartjuk, és a pH-t 1 n nátriumoxid hozzáadásával 6,5'—6,8 értéken tartjuk. Miután a reakcióelegy pH-ja önmagától állandó marad, a reakcióelegyet további :2 órán át keverjük, majd 2 pH-értékre savanyítjuk, és 3X500 10 ml etilaoetát-adagokkal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel kétszer, mossuk, majd olyan vízzel extraháljuk, amely elegendő menynyiségű káliumhidrogénkarbonátot tartalmaz ahhoz, hogy a pH 7,5 maradjon. A vizes fázist 15 fagyasztva szárítjuk, és a maradékot metanol-izopropanol elegyből kristályosítjuk. Így 3J

hidroximetil-7- [N-(terc-butoxikarbonil)-amino] -cef-3-ém-4-karbonsav-káliumsót kapunk. C) 3-Karbamoiloximetil-7- [N-(terc-butoxikar-20 bonil)-amino]-cef-3-ém-4-karbonsav előállítása 5 g 3-hidroximetil-7-[l

N-(terc-butoxikarbonil)-amino] -cef-3-ém-4-karbonsav-káliumsót 2,2,2--triklóretoxikarbonilizocianáttal reagáltatunk, és és a keletkező terméket az 5. példa szerinti mó-25 don hasítjuk, így 3-karbamoiloximetil-7-[N-(terc-butoxikarbonil)-amino]-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. D) 3-Karbamoiloximetil-7-amino-cef-3-énv4--karbonsav előállítása 30 1,5 g C) lépésben kapott terc-butoxikarbonil-származékot feloldunk 15 ml anizolban és 25 ml trifluorecetsavban, és 10 percen keresztül 0 °C-on keverjük. A keletkező reakcióelegyet 30 °C-on és 0,1 Hgmm nyomáson bepároljuk. Ez-35 után hozzáadunk 5 ml anizolt és 30 °C-on, 0,1 Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben felvesszük, és pH-ját 0,1 n nátriumhidroxid hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. A vizes oldatot 3X10 ml metiléndikloriddal extra-40 háljuk, majd pH-ját hidrogén ciklusú, sztirol-divinilbenzol mátrixú, szulfonát típusú erősen savas kationcserélő gyanta gondos hozzáadásával 2,5-re állítjuk be. A szilárd gyantát kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk, így 3-45 -karbamoiloximetil-7-amino-cei-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Ezt a terméket a 7-(D-a-aminofenilacetamido)-cef alosporinhoz hasonlóan 7-acilamido-származékká alakíthatjuk az irodalomból ismert módokon. 50 8. példa Ha 3-hidroximetil-7-metoxi-7-(2-tienilacetami-55 do)-cef-3-ém-4-karbonsavat 2,2,2-triklóretoxikarbonilizocianáttal reagáltatunk és a keletkező imidodikarboxilátból eltávolítjuk a védőcsoportokat az 1. példa szerinti módon, 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-60 -ém-4-karbonsavat kapunk. A példában alkalmazott kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 7-metoxi-7-(2-tienilacetarnido)-cefalosporánsav-nátriumsót a 7. B) példa szerinti módon citrus acetilészterázzal ke-65 zelünk.