165406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-karbamoiloximetil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

165406 en eltávolítható trifluorecetsavval és anizollal végzett reakcióval, a trifluoraoetilcsoportot hidrolízissel távolíthatjuk el és az o-nitro-benziloxikarbonilcsoportot ultraibolya besugárzással távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja szerint valamely szénhidrogén-izocianátot, így valamely aralkil-izocianátot, például benzhidrilizocianátot reagáltatunk az N-benztódril-karbamoüoxivegyület kialakítására. Ezután a benzhidril-szubsztituenst lehasíthatjuk, előnyösen savas reagenssel. A fenti eljárás első lépését, azaz a közbenső imidodikarboxilátok vagy karbamoiloxivegyületek előállítását úgy végezzük, hogy az alkoholt bensőleges érintkezésbe hozzuk az izocianáttal, előnyösen protonmentes oldószerben, így metilénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban és hasonlókban. Általában úgy járunk el előnyösen, ha a reakciót vízmentes körülmények között valósítjuk meg, és az izocianát feleslegben van jelen, így a kívánt közbenső terméket maximális hozammal kapjuk. A reakciót általában körülbelül 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg. Általában azonban előnyös, ha az izocianát adagolását alacsony hőmérsékleten kezdjük, minthogy a reakció exoterm. Az eljárás reakciókörülményei a reagáltatandó alkoholtól is függnek. A védőcsoport eltávolítását és hidrogénatommal való helyettesítését a fentiekben ismertetett eljárásokkal valósíthatjuk meg. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 3-hidroximetil-szübsztituenssel rendelkező cefalosporinvegyületet vagy ilyen cefalosporinvegyület sóját vagy észterét izocianáttal hozzuk reakcióba, majd a keletkező reakcióterméket a fenti módon hasítjuk. Ha a reakcióhoz felhasznált cefalosporin egyéb olyan szubsztituenseket is tartalmaz, amelyek reagálnak az izocianáttal, így egyéb hidroxü- vagy aminocsoportokat, ezeket blokkoljuk vagy megvédjük olyan csoportokkal, mint a tritil-, terc-butiloxikarbonil-, N-triklóretoxikarbonilcsoport és hasonlók, majd ezeket a karbamoiloxicsoport bevitele után eltávolítjuk. Így például a 7-tritilaminocefalosporánsavat bensőleges érintkezésbe hozzuk citrus acetilészterázzal, így 7-tritilaminodezacetilcefalosporánsavat kapunk, amely izocianáttal reagáltatva és a terméket hidrolizálva, 3-karbamoiloximetil-származékot nyújt. Ha a védő tritilcsoportot ismert módon eltávolítjuk, 3-karbamoüoximetil-7-aminodezacetilcefalosporánsavat kapunk, amely ismert módon 3-karbamoiloximetil-dezacetilcefalosporinná acilezhető. Ezenkívül a 3-hidroximetil-7-acilamido-cef-3--ém-4-karbonsav és a megfelelő, 7-helyzetben szübsztituenssel rendelkező vegyületek, azaz azok a vegyületek, amelyek a hidrogénatom helyén például metoxicsoportot tartalmaznak, a találmány szerinti eljárással a megfelelő 3-karbamoiloxicefalosporin^vegyületekké alakíthatók. A találmány szerinti eljárással előállítható 3--karbamoiloximetilcef alosporinok értékes antibiotikumok, amelyek kis mennyiségben is hatékonyak különböző Gram-pozitív és Gram-negatív patogén baktériumokkal szemben, így a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli és hasonlók esetén. 5 így ezek az új cefalosporinok az ember- és állatgyógyászatban használhatók fertőzések kezelésére. Ezenkívül kevesebb, mint 100 ppm hatóanyagot tartalmazó híg vizes oldatok alakjában felhasználhatjuk őket élő organizmusok eltávo-10 lítására gyógyászati és fogászati készülékek felületéről és mikroorganizmusok elkülönítésére mikroorganizmus-keverékekből. 15 1. példa 3-Karbamoüoxiinetil-7-(2-tienüacctamido)-cef-3-ém~4-karbonsav 20 A) 3-[N-(2,2,2-Triklóretoxikarbonü)-karbamoiloximetil]-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4r-karbonsav előállítása 641 mg (1,62 mmöl) 3~hidroximetil-7-(2-tiemlacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsav-káliumsót fel-25 oldunk 25 ml 0,05 mólos foszfátpufferban, majd ráöntünk 25 ml etilacetátot. Az elegyet keverjük, és jégfürdőben hűtjük, és pH-ját körülbelül 1,4 ml 2,5 n sósav hozzáadásával 2,2 értékre állítjuk be. Az etilacetátot elválasztjuk, és a vi-30 zes réteget kétszer 25 ml hideg etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük, így 488 mg szabad savat kapunk. 35 Ezt a terméket szárítócsővel és mágneses keverővel ellátott gömblombikba helyezzük, és ráöntünk 10 ml száraz metilénkloridot, jégfürdőben lehűtjük, és fecskendővel hozzáadunk 0,205 ml 2,2,2-triklóretoxikarbonilizocianátot. Ezt kö-40 vetően hozzáadunk 4 ml száraz tetrahidrofuránt és szobahőmérsékletre történő melegedés után a szilárd anyag gyorsan oldatba megy. Az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, így 927 m^ nyerster-45 méket kapunk. Metanol-víz elegyből végzett kristályosodás után a terméket metanol-éter-ciklohexán elegyből átkristályosítjuk, így 600 mg 3-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-karbamoiloximetil]-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-kar-50 bonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 114 —116°C. A termék oldódik vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban és híg sósavval kicsapható. IR-spektrum (Nujol) : 2,87 és 3,05 ^(NH); 5,56 ft{CO 55 laktam); 5,75 és váll 5,85 ,«(imidodiészter és sav CO); amid 5,98 ft. B) 3-Karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsav előállítása 10 g nem vizes kationcserélőre (Amberlyst 15) 00 szárítócsővel és mágneses keverővel ellátott lombikban ráöntünk 50 ml jégecetet. Ezután hozzáadunk 4,1 g (50 mmól) vízmentes nátriumacetátot (amely feloldódik) és 850 mg (1,485 mmól) 3-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-karba«5 moiloximetil]-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-ém-4-