165403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-karbamoiloximetil-CEF- 3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

165403 10 —CH

3);

6,12 (2-tienil—CH2—); 8,53 (—O—Cfi3); 6,66 (—S—CH2—); 8.0 (CH3—CO—

). G) 7-Metoxi-7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-káliumsó A fenti módon kapott 0,420 g 7-.metoxi-7-(2--tienilacetamido)~cefalosporánsav-benzhidrilésztert 3,5 ml anizolban oldjuk, és szobahőmérsékleten 10 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig állni hagyjuk, majd a trifluorecetsavat és az anizolt csökkentett nyomáson, 40 °C alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot 25 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot '0,120 g káliumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatával szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. A szerves oldószeres fázist ezután elkülönítjük, és vízzel extraháljuk; a vizes kivonatot egyesítjük az előzőleg kapott vizes fázissal, metilénkloriddal kétszer mossuk, majd liofilizáljuk. Maradékként 0,382 g 7-metoxi-7-(2-tiemlacetamido)-cefalosporánsav-^káliumsót kapunk, barnás színű szilárd termék alakjában. A kapott termék infravörös abszorpciós színképe a következő jellemző csúcsértékeket mutatja: 5,66 (/Maktám-karbonil-csoport), 5,78 (váll; észter-karbonil-csoport), 5,98 (amid-karbonil-csoport), 6,20 (karboxil-karbonil-csoport) mikron. A magmágneses rezonancia-színkép (D2

0-ban) jellemző r-értékei: 4,89 (C-6^H); 5,28 (—CH2

—O-acil); 6,08 (;2-tienil-^CH2

—); 6,5 h (—O—CH

3

); 6^58 (—CH2

—

S—); 7,95 (CH3

—CO—). H) 3-Hidroximetü-7-metoxi-7-(2-tienüacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsó A fenti módon kapott 7-metoxi-7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-káliumsót 6 pH-értékű vizes oldatban narancshéjból kapott acetilészteráz enzimmel kezeljük. Ily módon 34iidroximetil-7-Hmetoxi-7^(;2-tienilacetamido)-cef-3--em-4-karbonsav képződik; ezt ismert módon. káliumsó alakjában nyerjük ki a reakcióelegyből. A 3-hidroximetil-7-metoxi-7-(2-tíenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsó magmágneses rezonancia-színképének (D2

0-ban) jellemző r-értékei: 4,90 (C-6-H): 5,80 (—CH2

OH); 6,08 (2--tienil-CH2

—); 6.52 (—O—CH

3

): 6,6 (—S— —CH,—). 3, példa 3-Karbamoiloximetü-7-metoxi-7-(2-karboxi-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav A) 7-Metoxi~7-(2-karboxi-2-fenüacetamido)-cefalosporánsav-henzhidrilészter 0,5 g 7-metoxi-7~amino-cefalosporánsav-benz-hidrilésztert 15 ml metilénkloridban oldunk, és ehhez az oldathoz az alább leírt módon elkészített monobenzhidril-fenil-malonU klór időt adjuk, majd 0,5 ml piridint adunk az elegyhez. Az így 5 kapott reakcióelegyet azután 30 percig keverjük, majd 12 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegyet 5 percig keverjük, azután a rétegeket szétválasztjuk. A metilénkloridos fázist 2,5 n sósavoldattal, majd vízzel, azután kétszer vizes nát-10 riumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson, 25 °C alatti hőmérsékleten bepárol-15 juk szárazra. Maradékként 0,695 g 7-metoxi~7--(2-karboxi-2-fenilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. Ezt 50 g semleges szilikagélen kromatografáljuk, -majd kloroformmal eluáljuk. 400 mg tiszta terméket (az elméle-30 ti hozam 50%r-a) kapunk, cserszínű, üvegszerű termék alakjában. A kapott termék infravörös abszorpciós színképének jellemző csúcsértékei: 3,03 (NH), 5,62 (/S-laktám-karbonil-csoport), 5,78' (észter-karbo-25 nil-csoport), 5.88 (amid-karbonil-csoport) mikron. A magmágneses rezonancia-színkép (széntetraklöridban) jellemző «-értékei: 8,18 (3H-. szinguiett, acetil-csoport); 7,0 (2H-, —S—CH2

—); 30 6,80, 6,73 (3H-, dublett, diasztereomer —OCH

3 csoportok); 5,2 (4H-, multiplett, —CH2

0—, C« proton, malonil-CH-csoport); 3,17 (2H-, —CH2

); 2,8 (20H, aromás csoport); 2,0» (1H-, amid-NH—). A fenti eljárás során felhasználásra kerülő 35 monobenzhidril-fenil-malonilklorid előállítása a következő módon történik: 19,25 g fenilmalonsavat 165 ml etilacetátban oldunk, és ehhez az oldathoz 15—20 °C hőmérsékleten, 15 perc alatt hozzáadjuk 25 g difenil-4Q

-diazometán 100 ml etilacetáttal készített oldatát. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 500 ml vizet és a reakcióelegy meglúgosítására elegendő mennyiségű 50%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá 15 °C hőmérsékleten. A szerves ol-45 dószeres réteget elkülönítjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk, a vizes kivonatokat egyesítjük, és etilacetáttal kétszer mossuk, majd az elkülönített vizes fázist lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk, és etilace-50 tattal háromszor extraháljuk. Ez utóbbi etilacetátos kivonatokat egyesítjük, vízzel kétszer, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, azután vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson, 25 55 °C alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk; olajszerű maradékot kapunk, amelyet éter és petroléter 1:3 arányú elegyének 200 ml-éből kristályosítunk. Ily módon ,20,9 g monobenzhidril-fenil-malonátot kapunk, amely 119,5—122 °C-60 on olvad. 0,7 g fenti módon kapott monoésztert 2,5 ml vízben szuszpendálunk, és e szuszpenzióhoz 2,10 SS ml 0,962 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az így kapott oldatot azután 3 percig keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. Ma-