165403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-karbamoiloximetil-CEF- 3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

165403 11 12 radékként a monoészter nátriumsóját kapjuk. Ehhez a nátriumsöhoz 5 mi benzolt adunk, és az így kapott szuszpenziót 0 °C hőmérsékleten 1,5 ml oxalilkloriddal kezeljük. Az elegyet 10 percig 0 °C, majd 5 percig 2i5 °C hőmérsékleten tartjuk, azután 25 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot széntetraklorid hozzáadása után újból bepároljuk, majd ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A maradékot azután 5 ml széntetrakloridban oldjuk, az oldatot száraz légkörben leszűrjük és bepároljuk; maradékként kapjuk a kívánt monobenzhidril-fenil-malonilkloridot. B) 7-(2-Karhoxi-2-jenilacetamido)-7-metoxí-cefalosporánsav-dikáliumsó 400 mg 7-metoxi-7-(;2-karboxi-i2-fcniIacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 0 °C hőmérsékleten 2 percig kezelünk 1,2 írd anizollal és 6 ml trifluorecetsavval. A kapott reakcióelegyet azután megfagyasztjuk, és nagyvákuumban liofilizaljuk. maid a maradékot anizollal hígítjuk, és 25 °C hőmérsékleten újból bepároljuk. A maradékként kapott szabad savat 20 ml 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot kis mennyiségű metilénkloriddal négyszer mossuk, majd sósavval 'megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük, és 10—10 ml •etilacetáttal négyszer extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 218 mg 7-metoxi-7-(2Jkarboxi-7-fenilacetainido)-cefalosporánsavat kapunk sárga szirupszerű termék alakjában. Ezt a terméket 79 mg káliumhidrogénkarbonát 5 ml vízzel készített oldatában oldjuk, majd . liofilizáljuk. A kapott terméket 5 ml vízben oldjuk, leszűrjük, majd ismét liofilizáljuk. Ily módon termékként 182 mg 7-metoxi-7-(2-karboxi-2-feinilacetamido)-cefalo3poránsav-dikáliumsót kapunk. Hozam: 71%. .. A fenti termék ibolyántúli színképének (pH = 7) jellemző értékei: 2max

== 265 nm, * = 6300. A magmágneses rezonancia-színkép (D2

0-ban) jellemző értékei: 7,90 (3H-, szingulett, acetil-cs.oport), 6,70, 6.54 (2H-, 2 AB kvadruülettek, diasztereomer —-S—CH2

), 6,50, 6,36 (3H-, dublett, diasztereomer —O'CH.j csoportok), 5,22 (2H-, • széles szingulett. —CH9O—), 4.85 (1H-, szingulett, Cg proton), 2.55 (5H- szingulett, aromás csoport). A nagy HOD csúcsérték elfedi a malonil-proton abszorpcióját. A 7 pH-értéknél lefolytatott elektroforézis során a vegyület dianionként vándorol és egyetlen foltot képez. A vegyület 10%-os vizes oldatának pH-értéke: 8,8. Elemzési adatok: 15 A C2

oHi

S

N2S0

4

Na2 + Na

2

C0

3

+ 0,4 NaHCO

a

. -j- H2

0 képlet alapján számított: C=3'8,59%; H=3,Q9ÍVo; N=4,21%; S=4,81%; 5 hamu (Na-ra számítva): 15,19%, talált: C=38,99%; H=3,1Q%; N=4?

17%;

S=4,91%; hamu (Na-ra számítva): 15,3%. 10 C)

3-Karbamoüoximetil-7'-metoxi-1'-(2-karboxi-2-fenilacetamido)-cef-3~em~4-karbansav A fenti módon kapott 7^metoxi-7-(2-karboxi-2-fenilacetamido)-cefalosporánsav-dikáliumsót 6 pH-értéken acetilészteráz enzimmel kezeljük és így 3^hidroximetil-7-metoxi-7-(2-karboxi^2-fenil~ acetamido)-cef-3-erri-4-karbonsav-dikáliumsót kapunk, amelyből az 1. vagy i2. példában leírt-20 tal egyező módon, klórszulfonil-izocianáttal való reagáltatás és a kapott reakciótermék hidrolízise útján állítjuk elő a kívánt 3-karbamoiloximetil-7-nietoxi-7-(2-karboxi-2-fenilaoetamido)-cef-3-em-4-'karbonsavat. Hozam: 25—30%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-4-30 -karbonsav-származékok — e képletben Rí hidrogénatomot vagy metoxi-csoportot, R' egy O R«, II 35 40 Rí >CH—C-általános képletű acil-csoportot és ebben Rio hidrogénatomot, amino- vagy karboxil-csoportot, RH fenil-csoportot vagy öttagú heterociklusos-, előnyösen tienil-csoportot képvisel — karbarninsav-észteremek, azaz a (II) általános képletű vegyületeknek — ahol a szubsztituensek jelentése a fentivel egyező •— az előállítására, 45 azzal jellemezve, hogy a kiinduló (I) általános képletű hidroxil-vegyületet — ahol a szubsztituensek a fenti jelentésűek — vagy ennek valamely sóját vagy észterét brómszulfonil-izocianáttal vagy klórszulfonil-izocianáttal reagáltat-59 juk és a reakcióterméket hidrolizáljuk. (Elsőbbség: 1971. november 29.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként oly (I) általános képletű cef-3-em-4-55 -karbonsav-vegyületet alkalmazunk, amely Rí helyén metoxi-csoportot, Rio helyén hidrogénatomot vagy karboxil-csoportot, és Hu helyén fenil- vagy tienil-csoportot tartalmaz. (Elsőbbség: 1971. november 29.) 68 3, Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiinduló cef-3-em-4-karbonsav-vegyületként 3-hidroximetil-7^2-tieniIacetamido)-cef-3^em-4-karfoonsavat vagy ennek valamely sóját alkalmazzuk. (El-65 sőbbség: 1971. január 27.)