165402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arrhytmia-ellenes hatású fenetil-benzilamin-vegyületek előállítására
16540:2 nátriumcianidot 50—90%-os vizes kénsavoldattál vagy más érős szrvés vagy szervetlen savval hozunk érintkezésbe. A reakciót 0'—.50 °C-on végezzük. A reakció mintegy 15 percet — 24 órát, ältaläban kb. 9 órát vesz igénybe. Ha kiin- 5 dulási anyagként pl. 2~[(4-fenetil)~ferdl]-propanöl-2-t alkalmazunk, és ezt a vegyületet ecetsav oldószerben 1—12 órán át nátriumcianid és kénsav elegyével reagáltatjuk 50 °C-on, formamid típusú közbenső terméket kapunk, amelyből 10 hidrolízissel a megfelelő benzilamin-származék állítható elő. Az előző reakcióban a formamid közbenső termék mellett elkülöníthető mennyiségben képződik olyan etán-származék, amelyben az a,a-dimetuformamid-csoport helyén izo- 15 prenil-csoport található. Ebből az izoprenil csoportot tartalmazó vegyületből hidrogéncianidos reakcióval ugyancsak a kívánt a,a-dimetilformamid-származék állítható elő. A korábbi reakciókba kiindulási anyagként 20 felhasznált tercier karbinolból továbbá a megfelelő tercier halogenidet is előállíthatjuk. Az így kapott halogenidet folyékony ammóniával vagy alkoholos ammóniaoldattal kezelve a kívánt benzilamin-származékká alakíthatjuk. 25 Az a,«-di-rövidszénláncú alkil-benzilamin-származékokat továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő telítetlen vegyületek többszörös kötéseit telítjük. A folyamatot a 4. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R2, R:s, R/, és 30 R5 jelentése azonos a korábban megadottakkal. A többszörös kötés telítését katalitikus hidrogénezéssel végezzük. A reakcióban kiindulási anyagként felhasznált acetilénszerűen telítetlen vegyületeket úgy 35 állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített réz(I)-fenil-acetilidet N-formil-a,a-dialkil-4-jód-benzilaminnal reagáltatjuk. Az így kapott N-formil-a,a-dialkil-4-(feniletinil)-benzilamin-vegyületeket hidrolízisnek vetjük alá, vagy lítium- 40 alumíniumhidriddel redukáljuk. Az utóbbi reakciókban a,«-dialkil-4-(f eniletinil)-benzilaminokat vagy N-metil-a,a-dialkil-4-(feniletinil)-benzilaminokat kapunk. E vegyületek előállítását a következő kísérletekben részletesen ismertetjük. 45 1,. kísérlet a,a-Dimetil-4~(fenüetiiiü)-benzilamin-hidroklorid 50 A lépés: 4-jód-benzoesav-etilészter 100 g (0,403 mól) p-jód-benzoesav és 30 ml tömény kénsavoldatot tartalmazó 600 ml abszo- 55 lút etanol elegyét 5 napon át visszafolyatás közbén forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 350 g jégre öntjük, majd telített vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált olajos anyagot 6X150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres olda- 60 tokát egyesítjük, vízzel .mossuk, magnéziumszuífát fölött szárítjuk és szűrjük. Az éter lepárlása után 131,3 g 4-jód-benzoesav-etilésztert kapunk. A termék kromatográfiásan tiszta, átlátszó, könnyen folyó olaj. 65 B Upós: «,a-dimétil-4-jód^benziia}kohol 2,76 g 4-jód-benzoesav-etilészter 10 ml éterrel készített oldatát száraz lombikba töltjük. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben. 5 perc alatt 26,5 ml 1,52 mólos éteres metinnagnéziumbromid-oldatot adunk. Az oldatot 3 órán át jégfürdőn keverjük, majd az elegybe keverés közben 6 ml vizet csepegtetünk. Az elegye* szűrjük, és a szűrőlepényt 6X^0 ml éterrel mossuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, magnéziumszüU fát fölött szárítjuk, szűrjük, és az étert lepároljuk. Átlátszó, halványsárga folyadék alakjában a,«-dimetil-4-jod-benziialko'holt kapunk. Ha a fenti eljárásban a 4-jód-benzoesav-etilésztert etiimagnéziumbromiddal, illetve n-propil-^magnéziumbroimiddal reagáltatjuk, a,«-dietil^t-jód-benzilalkioholtj illetve <x,a-di-n-propil-4--jöd-benzilalkoholt kapunk. C. lépés: N-formil-a,a-dimetil-4-jód-benzilamin Egy lombikba 19 mi jégecetet töltünk, és a lombikot jégfürdőn hűtjük. Az ecetsav egy része kikristályosodik. A lombikba 30 perc alatt, keverés közben 4,18 g porított nátriumcianidot adagolunk. A cianidot tartalmazó elegyhez ezután keverés közben, 15 perc alatt 10,3 ml tömény kénsavoldat és 9,5 ml jégecet előre lehíítött elegyét adjuk, A jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez 10 perc alatt 19,92 g a,a-dimetil-4--jód-benzilalkoholt adunk. A fehér szuszpenziót 90 percig keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet mintegy 100 g jég, 100 ml víz és 100 ml éter elegyére öntjük. Az elegyet szilárd nátriumkarbonáttal semlegesítjük, A vizes fázist elválasztjuk és 2X10'0 ml éterrel extraháljuk: Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az étert lepároljuk. 18,17 g vörös, olajos terméket kapunk, amely állás közben kristályosodik. A kapott szilárd anyagot forró hexánnal eldörzsöljük és szűrjük. Halványszürke, szilárd termék alakjában N-formil-a,a-dimetil-4-jód-benzilamint kapunk. A termék benzol-ciklohexán elegyből végzett átkristályosítás után 1'21—125 °C-on olvadó fehér tűkristályokat képez. Ha a fenti eljárásban et,<x-dimetil-4-jód-benzilalköhol helyett a,a~dietil-4-jód-<benzilalkoholból, illetve a,a-di-n-propil-4-jód-j benzilalkohol i ból indulunk ki, N-formil-a,a-dietil-4-jód-benzil-amint, illetve N-formil-a,a-di-n-propil-4-jód-benzilamint kapunk. D. lépés: N-f ormil-a,o-dimeti3-4-(f eniletinil)-benzilamin 1,0 g N-formil-a,a-dimetil-4-jód-benzilamin 14 ml piridinnel készített oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,i57 g réz(I)-fenil-acetüidet adunk, és a kapott elegyet olajfürdőn 1:20 °C-ra melegítjük. A kezdetben sárga színű szuszpenzió 1,5 óra elteltével sötétsárga homogén oldattá alakul. A reakcióelegyet 10 órán át 120 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, 150 ml vízbe' öntjük és 3X7 5 ml 1:1 arányú éter-benzol elegv-..^ gyei extraháljuk. Á szerves oldatokat egyesit-
