165386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,5-tetrahidro-2,3-benzoxazepin-származékok előállítására
165386 juk elő. A 3-(2-karbamoiloxi-etil)- és 3*-[2-(N-metü-tiokarbamoiloxi-etil]-l,3,4,5-tetra!hidro-2,3-benzoxazepint a megfelelő 2^hidroxietil-intermedieren keresztül szintetizáljuk az intermediert ismert módon állítjuk elő az N-helyzetben nem szubsztituált vegyület és etilénoxid reakciójával. A S-acil^származékokat az N-helyzetben nem szubsztituált származék és a megfelelő acilklorid, bázis jelenlétében lefolytatott reakciójával állítjuk elő. Amennyiben olyan heterociklikusos acil-származékot kívánunk előállítani, melyben a karbonil-csoport a heterociklikusos gyűrű nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódik, előnyös módszer először az l,3,4,5-tetrahidro-H2,3-benzroxazepin 3--klórforrml-származékának előállítása, majd ennek egy nitrogéntartalmú heterociklikusos vegyülettel, például N-metil-píperazinnal, morfolmnal vagy pirrollal történő reagáltatása. A 3-as helyzetű nitrogénatomon nem helyettesített bázis könnyen reagál izociánsavval és alkil- vagy arilizocianáttal, mely módon 3-karbamoií-, illetőleg 3-(alkil- vagy arilkarbamoilt-l,3,4,5^tetrahidro~2,3-benzoxazepint kapunk. A találmány szerinti új heterociklikus vegyületek szilárd vagy folyékony anyagok, melyek csökkentett nyomáson desztillálhatok. Ezek a vegyületek a legtöbb, általában használt szerves oldószerben, mint kis szénatomszámú alkanolban, klórozott szénhidrogénben, dioxánban, diizopropiléterben, tökéletesen oldódnak. A találmány szerinti vegyületek, mint a központi idegrendszerre ható szerek és mint gyulladásgátló szerek értékesek. A központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk lényegében izomlazító, nyugtató és altató hatásban nyilvánul meg. Az izomlazító sajátosságokat a találmány szerinti vegyületekkel kezelt állatok tónusméréseiből értékeltük ki. Az állatok spontán aktivitásának csökkenését egereken, a vegyületek adagolásával figyeltük meg. Ezeket a nyugtató hatással hoztuk kapcsolatba, míg az altató sajátosságokat a motorikus koordinációs és egyensúlyreflex csökkenésével hoztuk összefüggésbe. A találmány szerinti vegyületek további igen fontos tulajdonsága a depressziócsökkentő hatás, melyet a szekunder kondicionált kikerülési reakció alapján mértük. Vizsgálataink során, a fent említett paraméterek teljesítésére az 1., 3., 7, 9., 10., 12., 14. és 24. példák vegyületeit körülbelül 10—100 mg mennyiségben találtuk hatásosnak. A találmány szerinti vegyületek előnyös biológiai jellemzői általában alacsony toxicitással párosulnak, mivel az LD5() -éTték egereken intrapéritoneálisan magasabb mint 500 mg/kg testsúly. A gyulladásgátló aktivitás bizonyítására az 1., 6., 8., 12, 14, 16, 22. és 26. példák vegyületeit carrageninnel előidézett ödémás patkányokon az LD5o -érték 1/25 és 1/5 rész dózisával teszteltük. Vizsgálataink szerint az ödéma csökkenése 15—50% közötti értéknek felel meg. A találmány szerinti vegyületek kiváló hatása az ismert vegyületekkel szemben a következő két táblázatból nyilvánvaló. A táblázatok az összehasonlító vizsgálatok eredményeit összegzik. Mindkét táblázat tájékoztatást ad a toxicitásról is. 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65 I. táblázat Gyulladásgátló hatás Példa szerinti vegyület 1 1 LD50 mg/kg i.p. egereken Adag mg/kg p.o. patkányokon 1 Kiváltott carragenin ödéma %-os csökkenése 6 >10OO 50 100 200 20,2 34,2 42,4 12 700 50 100 28,8 41,1 14 600 20 50 100 16,9 35,4 51,5 16 10O0 50 100 26,6 43,8 22 >1000 50 100 200 24,2 33,0 44,9 A 1O0O 50 100 200 21,2 34,3 37,5 Az A jelű vegyület az 1 59(5 911 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás 7. példája szerinti vegyület, nevezetesen a 3-(4-izobutil-fenilacetil)-lH^2,3--benzoxazin-4(3H)-on. A gyulladásgátló hatást carragenin ödéma vizsgálat segítségével határoztuk meg, melyet C. A. Winter, E. A. Risley, G. W. Nuss, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. Ill, 544, 1962. irodalmi hely szerinti módon folytattuk le. 11. táblázat Központi idegrendszerre k; ifejtett hatás Példa szerinti vegyület 1 XDSO mg/kg l.p, egereken Adag mg/kg p.o. patkányokon CR2 vegyület hatását mutató patkányok/kezelt patkányok 3 800 30 60 5/10 7/10 7 600 30 60 4/10 8/10 12 700 15 30 60 5/10 7/10. 9/10 14 600 30 60 8/10 10/10, B >1000 30 60 2/10 5/10
