165386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,5-tetrahidro-2,3-benzoxazepin-származékok előállítására
165386 A B jelű vegyület az 1 595 911 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás 6. példája szerinti vegyület, nevezetesen 3-propionil-lH-2,3-benzoxazin--4(3H)-on. A központi idegrendszerre kifejtett aktivitást a „pole climbing" vizsgálat segítségével határoztuk meg, oly módon, ahogyan azt G. Maffii a Journ. Pharm. Pharmacol., 11, 129, 1999. irodalmi helyen ismerteti. Csak a CR2 paramétert vettük számításba, mert ez fejezi ki a központi idegrendszerre gyakorolt hatást. A találmány szerinti vegyületek előállítási módját a következő példák szemléltetik anélkül, hogy ezek a találmány tárgykörét korlátoznák. 1. példa 1,3,4,5-Tetrahidro-2,3-benzoxazepin 3-Karbetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2,3-benzoxazepin 1360 ml vízmentes etanolban szuszpendált 210 g (0,75 mól) o-brómmetil-fenetilbromidot 182 g 60%-os (0,75 mól) N-hidroxi-uretán-káliumsóval reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, míg a pH semleges nem lesz, majd 680 ml etanolban oldott 50 g 85%-os (0,75 mól) káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá és másfél óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióban képződött káliumbromidot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben felveszszük, 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva és a maradékot 146—150 °C-on és 1 Hgmm nyomáson ledesztillálva 131 g (79%) anyagot kapunk. Elemzési eredmény: C^HisNO;) összegképletre számított: C: 65,14%; H: 6,8i3%; N: 6,33%; mért: C: 64,88%; H: 6,94%,; H: 6,33%. l,3,4,5-Tetrahidro-2,3-benzoxazepin 600 ml etanolban 100 g (0,45 mól) 3-karbetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2,3-benzoxazepinhez 60 ml vízben oldott 32.8 g kálíumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot 1000 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot kétszer vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot dietiléterben oldott hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és a kicsapódott nyers l,3.4.5-tetrahidro~2,3-benzoxazepm-hidrokloridot szűrjük. Kitermelés: 66,3 g; op.: 173—176 °C. Elemzési eredmény: COHHNO . HCl összegképletre számított: C: 53,22%,; H:6,91%; N:7,55*/0 ; Cl: 19,10%,; mért: C: 57,92%; H:6,70%; N:7,40%; Cl: 18,75%. A megfelelő szabad bázist 66 g nyers hidrokloridsó hideg oldatának vizes nátriumkarbonát-oldattal történő kezelésével kapjuk. A bázist dietiléterrel teljesen kiextraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot desztillálva 49,9 g (74%) 5 anyagot kapunk; fp.: 90 °C/0,4 Hgmm. Elemzési eredmény: CgHuNO összegképletre számított: C: 72,45%; H: 7,43%; N:9,39%; mért: 10 C: 72,22%; H: 7,40%; N:9,54%. 2. példa 15 3-Izobutü-l,3,4,5-tetrahidro-2,3-benzoxazepin 1 g (6,7 mmól) l,3,4,5~tetrahidro-2,3-benzoxazepin, 1,15 g (10,9 mmól) vízmentes nátriumkarbonát és 1 g (7,3 mmól) izobutilbromid keve-20 rékét fokozatosan három óra alatt 140 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, dietilétert adunk hozzá és a szervetlen sókat leszűrjük. Az éteres oldatot híg sósavoldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátri-25 umszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva és a maradékot desztillálva a vegyületet 0,6 g (43%) kitermeléssel kapjuk; fp.: 90°C/0,1 Hgmm. 30 3. példa 3-(2-Hidroxi-etü)-l,3,4,5-tetrahidro-2,3--benzoxazepin 35 2,9 g (65,9 mmól) etilénoxidot 20 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 3 g (20,1 mmól) l,3,4,5-tetrahidro-i2,3-benzoxazepint adunk. A reakcióelegyet egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre 40 hűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot ledesztillálva a vegyületet 3,8 g (98%) kitermeléssel kapjuk; fp.: 115°C/0,03 Hgmm. Elemzési eredmény: C^HisNOa összegképletre számított: 45 C: 68,40%; H:7,82%; N:7,24%; mért: C: 68,46%; H: 7,93%,; N: 7,40%. 50 4. példa 3-[2-(N-Metü-tiokarbamoiloxi)-etil]-l,3,4,5--tetrah.idro-2,3-benzoxazepin 55 0,5 g (2,6 mmól) 3-(24údroxi-etil)-l,3,4,5-tetrahidro-2,3^benzoxazepin és néhány csepp piridint tartalmazó'' 10 mii vízmentes benzol oldatához 5 ml vízmentes benzolban oldott 0,21 g (2,85 mmól) metiltioizocianátot adunk. A reakcióelegyet ti-60 zenkét óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot hideg diizopropiléterrel elkeverjük. A szilárd anyagot szűrjük és diizopropiléterből átkristályosítjuk. A vegyületet 56 mg 65 (8%) kitermeléssel kapjuk; op.: 134—135 °C.
