165378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos acetamidin-származékok előállítására

165378 5 6 Az összes magas vérnyomást csökkentő kísérletnél a vizsgálati anyagot intragasztrikusan adagoltuk — egyéb indikáció híján. Az egyes vizsgálatokat úgy végeztük, hogy egyetlen dózist adagoltunk, majd 6 órán keresztül minden órában megmértük a vérnyomást. A krónikus vizsgálatok esetében közvetlenül a napi dózis beadása előtt minden nap megmértük a vérnyomást. Az első magas vérnyomás elleni hatás vizsgálatokat 140—170 g súlyú hím patkányokon végeztük, melyeknél krónikus renalis hipertenziót Grollmantechnika segítségével [Proc. Soc. exp. Biol. Med., 57, 102 (1944)] váltottunk ki. E technika értelmében az állatokat először elaltattuk éterrel, kipreparáltuk az egyik vesét a helyéről anélkül, hogy a testből kivettük volna, leválasztottuk a mellékvesét a veséről, de egyébként érintetlenül hagytuk. A vesét elkötöttük úgy, hogy nyolcas alakot vett fel. Az elkötést csak annyira szorítottuk meg, hogy enyhén változtassuk meg a szerv ellipszoid alakját. 10 nappal később teljesen eltávolítottuk a másik vesét a mellékvesével együtt. A második operáció után 4 héttel a legtöbb állatnál komoly hipertenzió lépett fel, a szisztolés nyomás az esetek legnagyobb részében meghaladta a 180Hgmm-t. Az így kezelt patkányok a találmány szerinti vegyületekből 100 mg/kg-os kezelést kaptak intragasztrikus úton. Nyomban megmértük az artériás nyomást, majd az adagolás után 1, 2, 3, 4, 5 és 6 órával ismét megmértük az artériás nyomást. Az előbbiekben említett előnyös vegyületek mutatták a legjobb eredményeket, azaz alábbi táblázatban található idők múlva. Vegyület Érték „A" 4, öt óra múlva „B" 3, négy óra múlva Ugyanebben a kísérletsorozatban az „A" vegyületet intragasztrikus adagolás útján 12,5 mg/kg, 25 mg/kg és 50 mg/kg adagokban is beadtuk, amelynek eredményeképpen a nyomáscsökkenési értékek a következők voltak: 1, négy óra múlva, 2, öt óra múlva, illetve 3, öt óra múlva. Ugyanebben a kísérletsorozatban az „A" vegyületet duodenális úton adagolva, 50 mg/kg-os dózisban, a vérnyomás csökkenési értékek a következőképpen alakultak: 3, egy óra múlva, 4, három négy, öt és hat óra múlva. Ha ugyanezt a kísérletet elvégeztük egy jólismert magas vérnyomást csökkentő szerrel, nevezetesen az a-metil-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninnal, úgy egy 400 mg/kg-os intragasztrikus úton adagolt dózis volt szükséges ahhoz, hogy a vérnyomás csökkenési érték 3 legyen. Egy másik, magas vérnyomást csökkentő hatásúnak ismert gyógyszer, nevezetesen a hidroklórtiazid, 200 mg/kg-os dózisban adagolva intragasztrikus úton, hatástalannak bizonyult. Az „A" vegyületet a patkányoknak intragasztrikusan beadtuk napi 12,5 mg/kg, 25 mg/kg és 50 mg/kg-os dózisokban is, a krónikus vizsgálatoknál, amelyek 11 napig tartottak. A maximális dózison-5 kénti csökkenési értékeket a következő táblázat tartalmazza, az idő-indikációval együtt: Vegyület Érték 10 12,5 mg/kg 1, hét nap múlva 25,0 mg/kg 2, nyolc nap múlva 5,0 mg/kg 4, nyolc nap múlva A második magas vérnyomást csökkentő kísérlet-15 sorozatban magas hipertenziós állapotot idéztünk elő körülbelül 100 g-os nőstény-patkányoknál. Altatás közben eltávolítottuk az egyik vesét a hozzátartozó mellékvesével együtt, és utána napi 50 mg/kg dezoxikortikoszteron-acetátot adagoltunk szubkután, heti 5 20 alkalommal, 4 egymást követő héten keresztül. Ebben az időszakban az állatok ivóvize 1% nátriumkloridot tartalmazott. A kezelési idő vége felé az artériás nyomás körülbelül 200 Hgmm-re emelkedett. Ezeknek a patkányoknak — mind akut, mind pedig 25 krónikus vizsgálatsorozatban - az „A" vegyületet adtuk be 12,5 mg/kg, 25 mg/kg és 50 mg/kg adagokban. Az akut vizsgálatsorozat a következő maximális csökkenési értékeket eredményezte: 30 Adag Érték 12,5 mg/kg 1, négy óra múlva 25,0 mg/kg 2, öt óra múlva 35 50,0 mg/kg 3, négy óra múlva A megfelelő eredmények a krónikus vizsgálatsorozatnál a következők: 40 Adag (napi) Érték 12,5 mg/kg 1, öt nap múlva 45 25,0 mg/kg 2, öt nap múlva 50,0 mg/kg 3, nyolc nap múlva A harmadik magas vérnyomást csökkentő kísérlet-50 sorozatban 21-23 napos, körülbelül 55 g-os hím patkányokat használtunk, és ezeknek, az elválasztást követően 6 hétig normális táplálékot adtunk, melyhez 6% nátriumkloridot kevertünk. E periódus végén az állatok átlag szisztolés artériás nyomása 180 Hgmm 55 volt. Ez esetben is végeztünk akut és krónikus vizsgálatokat az „A" vegyülettel, azt 12,5 mg/kg, 25 mg/kg és 50 mg/kg-os dózisban adagolva. Az akut vizsgálat esetén a maximális csökkenési 60 értékek a következők voltak: 3