165378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos acetamidin-származékok előállítására

165378 3 4 kéznek, így erős vérnyomáscsökkentő hatásúak, egyúttal a mozgóképességre szedatív hatásúak, míg mások csak ez utóbbi hatással rendelkeznek és nem csökkentik a magas vérnyomást, amely tény alátámasztja azt a feltevést, hogy nincs szükségszerű és közvetlen kapcsolat e két tulajdonság között, ha ugyanazon vegyület effektusaihoz tartoznak. A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatása lehetővé teszi, hogy a magas vérnyomás okozta kardiovaszkuláris rendszerbeli rendellenességeket e vegyületek segítségével kezeljük. Az a tény, hogy e vegyületek egyúttal a mozgásszervekre vonatkozóan szedatív hatásúak, még erősebbé teszi a magas vérnyomás elleni hatásukat. Felismertük, hogy a magas vérnyomás állapota fenntartható, sőt fokozható a központi idegrendszer azon részeinek hiperaktivitásával, melyek normális körülmények között modulálják a bulbáris centrumok, beleértve a vazomotorikus idegközpont aktivitását. Ez utóbbi hatás közvetlenül befolyásolja az artériák falainak tónusát és következésképpen az artériás vérnyomás szintjét. Az embernél észlelt magas vérnyomás alapvető okai ismeretlenek, és már számos elméletet állítottak fel, amelyek egyike sem ad teljesen kielégítő választ. Annyi azonban bizonyos, hogy a magas vérnyomást semmiképpen sem egyetlen ok váltja ki, hanem a faktorok kombinációja, mely faktorok esetenként változhatnak. Jelenleg is számos anyag ismeretes, amely alkalmas a magas vérnyomás csökkentésére. Bár ezeknek az anyagoknak nagyrésze jó eredményt mutat fel magával a magas vérnyomással szemben, de nem tudja megakadályozni a nemkívánt mellékhatásokat. így például a diuretikus hatás okozhatja, hogy a szervezet káliumtartaléka kiürül, míg az anti-adrenergikus hatás és különösen az a-anti-adrenergikus szerek, amelyek egyúttal adrenolitikus hatásúak is, okozhatják, hogy az ember felállásakor a vérnyomása hirtelen lecsökken, bradikardia, a gasttro-intesztinális rendszer aktivitás növelése, sőt erős depresszió léphet fel. Azok a vegyületek, amelyek alanin alapúak, ismert módon só-és vízretenciót okoznak a a szervezetben, orrvérzést idéznek elő és néhány esetben felálláskor erős hipotenzió lép fel, míg a B-receptort blokkoló szerek fáradtsághoz, letargiához és szédüléshez vezetnek. A hidrazino-ftalazinok fejfájást, ájulást és étvágytalanságot okoznak. A mostanáig ismert magas vérnyomás elleni szerek egyes képviselői ganglioplegikus hatással rendelkeznek, vagyis megakasztják a szimpatikotomkus impulzusokat és így relaxálják a vaszkuláris falakat. Ez a jelenség veszedelmessé válhat olyan betegek esetében, amelyeknél szükséges, hogy a vaszkuláris falak - például helyzetváltoztatás esetén is — megnövekedett tónusúak legyenek. Más ismert magas vérnyomás csökkentő szerek olyan hirtelen és erős antihipertenzív effektusúak, hogy hatásuk nehezen kontrollálható. Számos ilyen hátrány elékerülhető, vagy legalábbis csökkenthető a találmány szerinti vegyületek segítségével és különösen a következő előnyös vegyületekkel: a 2-[(l ,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidinnel és 5 a 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-metil-3-aza-pentametilén)-acetamidinnel. E vegyületeket előnyösen a gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik, így például hidrokloridjaik alakjában alkalmazzuk, és e vegyületeket a 10 továbbiakban „A" vegyület- és „B" vegyületnek fogjuk nevezni. A találmány szerinti vegyületek például nem okoznak semmiféle ganglioplegikus vagy adrenolitikus hatást, és a magas vérnyomást csökkentő hatásuk igen 15 könnyen kontrollálható. Ez utóbbi előny annak a ténynek a következménye, hogy a magas vérnyomást csökkentő hatás az elején csekélyebb és intezitása fokozatosan növ ;kszik az adagolt dózisnak megfeleleően, ily módon elkerülve az artériás nyomás 20 hirtelen esésének a veszélyét, amely felléphet akkor, ha az alkalmazott szer a magas vérnyomást túl gyorsan csökkenti. A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatása igen csekély, vagy semmiféle nemkí-25 vánatos mellékhatást sem vált ki, és egyúttal igen alacsony a toxicitásuk foka és ugyanakkor a megszokás okozta aktivitás csökkenésnek eddig még a jelét sem mutatták. Az a tény, hogy a hipertenzió okai mindezideig 30 ismeretlenek, de kétségkívül számos és különböző ok válthatja ki, világos, hogy egyetlen vegyületnek sem lehet minden esetre kiterjedően maximális a hatásossága. Éppen ezért mindig lesz lehetőség újabb hatásos anyagok előállítására, mint ahogy a találmány 35 szerinti vegyületek is ide tartoznak. Végül is megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek értékes gyógyszer-helyettesítők lehetnek kezelés során. Gyakran megtörténik ugyanis, hogy ha ugyanannak a betegnek hosszabb időn keresztül 40 ugyanazt a gyógyszert adagolják, akkor az orvos pszichológiai és egyéb okokból is szívesen cserél gyógyszert és alkalmaz egy másik gyógyszerkészítményt, amelynek ugyanaz a gyógyászati indikációja. Ilyen körülmények között a találmány szerinti vegyü-45 letek — a fentebbiekből következően — igen értékes helyettesítő gyógyszerekként szerepelhetnek. Farmakológiai vizsgálatokat végeztünk a találmány szerinti vegyületekkel, hogy bemutassuk a magas vérnyomást csökkentő hatásukat és a mozgásszer-50 vekre gyakorolt szedatív effektusukat, valamint hogy kimutassuk van-e egyáltalán ganglioplegikus vagy adrenolitikus aktivitásuk. A magas vérnyomás elleni hatás bemutatására a következő értékskálát alkalmaztuk: 55 Érték Az artériás nyomás csökkenése 1 5-10 Hgmm 2 10-20 Hgmm 3 20-30 Hgmm 60 4 30-40 Hgmm 2