165368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-oxigén-funkciót tartalmazó 16alfa-heteroszubsztituált ösztratriének előállítására

165368 3 4 A kiindulási anyagként alkalmazható 16/3-bróm-17j3-hidroxi-ösztratriéneket a 99 992 sz. NDK-beli szabadalmai leírás szerint állíthatjuk elő. A 16/3-bróm-17/3-hidroxi-ösztratriéneket előnyösen aprotonos oldószerekben, így például dimetil-szulf- 5 oxidban vagy dietüénghkoldimetil-éterben reagáltatjuk a felsorolt nukleofil reagensek valamelyikével. A reakcióhőmérsékletet a nukleofil reagens reakcióképességétől függően választjuk meg, legtöbbször szobahőmérsékleten dolgozunk. A nukleofil reagenseket 10 feleslegben alkalmazzuk sóik vagy szabad sav alakjában, az utóbbi esetben valamely bázis jelenlétében. Fenti körülmények között a reakció simán a kívánt termékeket eredményezi. A 17-oxo-ösztratriének csak csekély mértékben keletkeznek. Adott esetben a 15 17-oxo-ösztratriéneket piridinium-ecetsav-hidrazidhidrokloriddal (Girard-P-reagenssel) való reagáltatás útján választjuk el. A találmány szerinti eljárással előállított termékek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. 20 így például számos ilyen vegyület lipoidszint-csökkentő aktivitást mutat. A vegyületek koleszterinszintcsökkentő és ösztrogén hatásának megoszlása farmakológiai szempontból előnyös. így például az azidoketon koleszterinszint-csökkentő hatása legalább egyen- 25 lő az ösztrioléval, uterotróp hatása azonban az ösztriol hatásának 1/3 része. A vegyületek aktivitása erősen a 16-helyzetű szubsztituenstől függ. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 30 1. példa 16a-azido-3-metoxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17/J-ol 9,1 g 16/3-bróm-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/J-ol, 5,4 g nátriumazid és 90 ml dimetil-szulfoxid 35 elegyét 40 percen keresztül 90 C°-on keverjük. A reakcióterméket vízzel kicsapjuk, majd leszívatjuk és szárítjuk. A ketonfrakció eltávolítása céljából a terméket 45 ml metanol, 3,4 ml jégecet és 3,1 g Girard-féle P-reagens elegyével kezeljük. A maradék metanol és 40 víz elegyéből átkristályosítva 7,3 g terméket kapunk. Olvadáspont: 112-114 °C. (c*^0

= +38° (c = 0,5; CHC13

). 2. példa 45 16 a- tiocianáto-3-metoxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17(3-ol 4,38 g 16/3-bróm-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/J-ol és 4,80 g káliumrodanid keverékét 60 ml dietilénglikoldimetil-éterben 2 órán keresztül 95 C°-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd 50 éterrel kirázzuk. Az éteres fázist mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 150 ml etanol, 15 ml jégecet és 4,20 g Girard-féle P-reagens elegyével kezeljük. A nyersterméket metanolból átkristályosítva 3,5 g tiszta terméket kapunk. Op.: 55 124-126 C°. (a )TM = + 69° (c = 0,5, kloroformban). 3. példa 16a-benzilmerkapto-3-metoxi-ösztra-l ,3,5(10)-trién-17/3-ol 60 29,6 ml dimetilformamid, 0,75 ml víz, 0,40 g nátriumhidroxid és 4,7 ml benzilmerkaptán elegyéhez hűtés közben 2,96 g 16/3-bróm-3-metoxi-ösztral,3,5(10)-trién-17/3-olt adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána vízbe 65 öntjük. A reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szárazterméket a keton-frakció eltávolítása céljából 36 ml metanol, 2,7 ml jégecet és 1,2 g Girard-féle P-reagens elegyével kezeljük, majd metanollal mossuk. Hozam: 1,60 g. Op.: 132-137 C°. (a)£ = + 10° (c = 0,5; kloroformban). 4. példa 16a-etilmerkapto-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17|3-ol 5,9 ml dimetilformamid, 0,15 ml víz, 80 mg nátriumhidroxid és 0,56 ml etilmerkaptán elegyéhez 5—10 C°-os hőmérsékleten 592 mg 16/3-bróm-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/3-olt adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízbe öntjük. A reakció terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A terméket a ketonfrakció eltávolítása céljából 12 ml metanol, 0,9 ml jégecet és 800 mg Girard-féle P-reagens elegyével kezeljük, utána metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 340 mg terméket kapunk. Olvadáspont: 52—60 C°. (a)TM = + 39° (c = 0,5; kloroformban). 5. példa 16a-szeleocianáto-3-metoxi-ösztra- 1,3,5 (10)-trién-17(3-ol 4,38 g 16/3-bróm-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/J-ol, 44 ml dietilénglikoldimetil-éter és 5,37 g kálium-szelenocianát elegyét egy óra hosszat 80 C°-on tartjuk. Utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, a reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Acetonból átkristályosítva 3,42 g terméket kapunk. Op.: 136-138 C°. (a)^= + 77° (c = 0,5; kloroformban). 6. példa 16a-azido-ösztra-1,3 >5( 10)-trién-3,17/3-diol 2,0 g 160-bróm-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,17/3-diolés 1,2 g nátriumazid keverékét 20 ml dimetil-szulf oxidban 45 percen át 90 C°-on tartjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A ketonfrakció eltávolítása céljából a terméket 24 ml metanol, 2,4 ml jégecet és 1,2 g Girard-féle P-reagenssel kezeljük. A maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítva 1,0 g terméket kapunk. Op.: 177-183 C° (víz-addukt). (a) * = + 36° (c = 0,5; kloroformban). 7. példa 16a-rodano-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-3,l 7/3-diol 525 mg 16/3-bróm-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17/3-diol, 600 mg káliumrodanid és 7,5 ml dietilénglikoldimetil-éter elegyét 2 órán át 95 C°-on tartjuk, majd vízbe öntjük. A reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A ketonfrakció eltávolítása céljából a terméket 9 ml metanol, 1,5 ml jégecet és 450 mg Girard-féle P-reagens elegyével kezeljük. A maradékot aceton és éter elegyéből átkristályosítva 310 mg terméket kapunk. Op.: 230-235 C°. (a) £>= + 4° (c = 0,5; piridin). 8. példa 16a -szelenocianáto-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol 525 mg 16/3-bróm-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17/?-diol és 672 mg káliumszelenocianát keverékét 10,5 ml dietilénglikoldimetil-éterben másfél órán át 80 C°-on > 2