165361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben helyettesített benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

165361 9 10 mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot 200 g kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Az egységes frakciókból 7,0 g 7-á4metü-amino-l,3-dihidro-lmetoxi-metü-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepiri-2-ont ka- 5 punk. A termék etanolos kristályosítás után 116—117 C°-on olvad. 4. példa 10 g l-etoxi-metil-l,3-dihidro-7-nitro-5-fenü-2H- 10 l,4-benzodiazepin-2-onnak 100 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml metanollal képezett oldatát atmoszférikus nyomáson 15 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után (1 óra) az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Metilén-klo- 15 rid-hexán elegyből történő kristályosítás után 7,8 g 7-amino-l-etoxi-metÜ-l,3-dihidro-5-fenü-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 170-172 C°. 5. példa 20 10 g l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-l-propoximetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 75 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében 15 g Raney-nikkel (2 teáskanál) jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A kapott 7-amino-l,3-dihidro-5-fenil-l-propoximetil- 25 2H-l,4-benzodiazepin-2-on 175-177 C°-on olvad. Kitermelés: 6,8 g. 6. példa 4.4 g l^-dihidro-l-metoxi-metil-7-nitro-5-fenil- 30 2H-l,4-benzodiazepin-2-on -3-karbonsav-etilésztert 100 ml tetrahidrofurán és 20 ml etanol elegyében 7 g Raney-nikkel jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A kapott 7-ammo-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-karbonsav-etilésztert eta- 35 nol-éter elegyből kristályosítjuk. A termék mintája metilén-klorid-etanol elegyből való átkristályosítás után 218-220 C°-on olvad. Kitermelés: 3,2 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 40 11 g (0,032 mól) l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-karbonsav-etilészter, 200 ml tetrahidrofurán, 10 ml trietÜamin és 5 ml klórmetilmetil-éter elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd metilénklorid és víz között megoszt- 45 juk. A metilénkloridos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Éteres kristályosítás és metilénklorid-éter-hexán elegyből való átkristályosítás után 7,6 g l,3-dihidro-l-metoxi-metil-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-karbonsav-etilésztert kapunk. O.p.: 50 156-159 C°. 7. példa 5 g 5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 50 ml tetrahidro- 55 furánban 10 g Raney-nikkel jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A kapott 7-amino-5-(o-fluor-fenil)l,3-dihidro-l-metoxi-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on metilén-klorid-éter elegyből történő kristályosítás után 200-202 C°-on olvad. Kiterme- 60 lés: 3,4 g. 8. példa 3.5 g l-(l-etoxietil>l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 5 g Raney-nikkel jelenlété- 65 ben 2 órán át 50 ml metanolban hidrogénezünk. A kapott 7-amino-1-( 1-etoxietil)-1,3-dihidro-5-fenü-2H-l,4-benzodiazepin-2-on etilacetát-petroléter elegyből történő kristályosítás után 152-153 C°-on olvad. Kitermelés: 2,0 g. 9. példa 5- (o-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-l-metoxi-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 10 g Raney-nikkel jelenlétében 100 ml etilacetátban hidrogénezünk. A kapott 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-1,3-dihidro- 1-metoximetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on etanol-petroléter elegyből való kristályosítás után 168-170 C°-on olvad. Kitermelés: 7,0 g. 10. példa 3,25 g (0,01 mól) l,3-dihidro-l-metoxirmetil-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 50 ml metanol oldatához 5 g nedves Raney-nikkelt adunk és a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott 7-amino-ly

3-dihidro-l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 146 C°-on olvad. Kitermelés: 2,5 g. 11. példa 35 g l,3-dihidro-l-metoxi-metil-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 400 ml metanol oldatához 40 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot és kb. 5 g Raney-nikkelt adunk. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten hidrogénnel (kezdeti nyomás 20 atm.) rázatjuk. A katalizátort leszűrjük és a metanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk. A maradékot etilacetátpetroléter elegyből kristályosítjuk A kapott 7-dimetilamino-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 117 C°-on olvad. Kitermelés: 27,0 g. 12. példa . 9,2 g 7-amino-1,3-dihidro- l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 90 ml kloroform és 4,5 ml trietilamin elegyét keverés közben 3,1 ml acetilkloriddal elegyítjük, miközben a hőmérséklet 40 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jegesvízbe öntjük és 50%-os kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 7-acetarnido-1,3-dihidro- l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150-151 C°-on olvad. Kitermelés: 7,0 g. 13. példa 15 g 7-ammo-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 150 ml metanol oldatához 20 ml 35%-os vizes formaldehidoldatot adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 10 g Raney-nikkelt adunk és szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a hidrogéneződés befejeződik. A katalizátort leszűrjük és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot etilacetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 7-dimetil-amino-l^-dihidro-l-metoxi-metil-5-5