165361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben helyettesített benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

11 fenil-2H-l,4-benzodiazepJn-2-on 117-118 C°-on olvad; a hidroklorid olvadáspontja 178—179 C° (bomlás). Kitermelés: 11 g. 14. példa 5 4,5 g (0,026 mól) karbo-benzoxi-kloridot 7 g (0,024 mól) 7-amino-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 100 ml metilénkloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyhez 5 ml piridint adunk, majd 20 percen át szobahő- 10 mérsékleten keverjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-petroléter elegyből kristályosítjuk, 8,75 g (90%) 7-benzilroxi-karbonil-amino)-1,3-dihidro- 1-metoxi-metil-5-fenil-2H-l>4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 15 O.p.: 165-170 C°. A termék a fenti oldószer-elegyből való átkristályosítás után 169-171 C°-on olvad. 2,5 g kálium-tercier-butilátot (0,022 mól) 6,5 g (0,015 mól) 7-(benzü-oxi-karbonil-amino)-l,3-dihidr o -1 - me t oxi-metil-5-f enil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 20 100 ml dimetil-formamiddal képezett, 0 C°-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 5 percen át keverjük majd -20 C°-ra hűtjük és 3,1 g (0,022 mól) metiljodidot adunk hozzá. A hűtést abbahagyjuk, majd az elegyet 15 percen át keverjük és éter és víz között 25 megosztjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat 200 g szilikagélen kromatografáljuk, majd metilén-klorid és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 2 g (30%) 7<N-benzil-oxi-karbonil-N-metil- 30 amino)-l^-dihidro-l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 2 g 7-(N-benzü-oxi-karbonil-N-metilamino)-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 0,4 g 10%-os palládium/szén katalizátor és 30 ml 35 jégecet elegyét 2 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos réteget nátriumszulfát felett 40 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter/hexán elegyből kristályosítjuk. 0,8 g (57%) 1,3-dihidro-lmetoxi-metil-7-metilamino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 113-117 C°. A termék olvadáspontja metilén-klorid-petroléter elegyből való 45 átkristályosítás után 116-119 C°. 15. példa 24,6 g (0,12 mól) foszforpentakloridot 20 perc alatt 20,9 g (0,1 mól) N-benzil-oxi-karbonil-glicin és 50 300 ml metilén-klorid oldatához adunk. Az oldódás teljessé válása után 24,2 g (0,1 mól) 2-amino-5-nitrobenzofenon, 100 ml metilén-klorid és 100 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá 0 G°-on 30 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahő- 55 mérsékleten 3 órán át keverjük, majd metilénklorid és n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos réteget vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. 23,9 g (55%) 2'-benzoil-2- 60 (b enzfl-oxi-karbonü-amino)-4'-nitro-acetanilidet kapunk. O.p.: 159-161 C°. 4,33 g (0,01 mól) 2'-benzoil-2-(benzil-oxi-karbonil -amino)-4'-nitro-acetanilid és 50 ml dimetilformamid oldatát -20 C°-ra hűtjük. 1,6 g (0,014 mól) kálium- 65 12 tercier-butilát hozzáadása után az oldódás teljessé válásáig nitrogén-atmoszférában keverjük. Az elegyet -30 C -ra hűtjük és 1,5 ml (0,02 mól) klórmetil-metilétert adunk hozzá. A hűtést abbahagyjuk és amikor a hőmérséklet 15 C°-ra emelkedik, az elegyet víz és benzol között megosztjuk. A benzolos réteget vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből részlegesen kristályosítva 1 g kiindulási anyagot kapunk vissza. A bepárolt anyalúgot 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 5% etüacetátot tartalmazó metilén-klorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. 1,5 g (41%) 2'-benzoil-2-(benzil-oxi-karbonilamino^'-nitro-N-metoxi-metil-acetanilidet kapunk. A termék éter-hexán elegyből való kristályosítás után 103-106 C°-on olvad. 0,5 g 2'-benzoil-2-(benzü-oxi-karbonfl-amino)-4'nitro-N-metoxi-metil-acetanilid, 0,2 g 10%-os palláí dium/szén katalizátor, 10 ml metanol, 10 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml 10%-os metanolos sósav elegyét a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük (15 perc). A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és a hidrokloridot éter hozzáadásával kicsapjuk. A kiváló terméket szűrjük és vízben oldjuk. Az oldatot ammóniával meglúgosítjuk és a bázist metilénkloriddal extraháljuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint főleg 2'-benzoil-2,4'-diamino-N-metoximetil-acetanilid van jelen. A metilénkloridos extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml benzolban és 1 ml jégecetben oldjuk. Az elegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd metilénklorid és vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A maradékot metilénklorid-éter elegyből kristályosítjuk. 0,18 g (58%) 7-amino-l,3-dihidro-l-metoximetil-5-fenil-2B-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p.: 145— 147 C°. 16. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: tablettánként 7-amino-1,3-dihidro- 1-metoximetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 mg Kukoricakeményítő 53 mg Tejcukor 150 mg Zselatin (10%-os oldat) 6 mg A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 10%-os zselatinoldattal eldörzsöljük. A kapott pasztát megőröljük, majd a granulátumot megfelelő tálcán 43 C°-on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük, majd megfelelő keverőberendezésben az alábbi komponensekkel összekeverjük: Talkum 6 mg Magnéziumsztearát 6 mg Kukoricakeményítő 9 mg Ezután a keveréket 240 mg súlyú tablettákká préseljük. 17. példa Alábbi összetételű kúpokat készítünk: pro 1 g kúp 7-amino-1,3-dihidro-1-metoximetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10,0 mg Vecobee M (hidráit kókoszdióolaj) 97,5 mg Kamaubaviasz 1,5 mg 6