165361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben helyettesített benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
165361 8 RÍ és R 2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása esetén eljárhatunk oly módon is, hogy a (X) általános képletű vegyületet hidrogénhalogeniddel kezeljük ecetsav jelenlétében, majd a nitrocsoportot redukáljuk, mikor 5 is a kívánt, Rí és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet hidrogénhalogenid sója alakjában kapjuk. Megjegyezzük, hogy a fent említett hidrogénhalogenid-sókból felszabadítható (IV) általános képletű 10 bázisok általában spontán a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké ciklizálódnak. A (VI) általános képletű vegyületeket az R, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Az Rí és R2 helyén 15 hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az első lépésben a szokásos acilező-módszerekkel acilezzük (mely módszereknél acilezőszer segítségével hidrolízissel könnyen eltávolítható acilcsoportot — pl. acetil-, trifluoracetil-, benzil-oxi-ace- 20 til-csoportot stb — viszünk be), majd a kapott acil-amino-vegyületet önmagukban ismert módszerekkel N-(kis szénatomszámú)-alkilezzük. Az (V) és (VII) általános képletű vegyületek előállítása a Chem. Rev. 68, 747 ff (1968) helyen 25 került ismertetésre. A (III) általános képletű vegyületek előállítása a szokásos éter-előállítási eljárásokkal történik. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik értékes anti- 30 konvulzív, izomrelaxáns és szedatív szerek. Az antikonvulzív hatást melegvérűeken az ismert pentametiléntetrazol teszten mutatjuk be. E szerint a 7-amino-1,3-dihidro- l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on [LDS0 = 300-600 mg/kg p.o.] APR 2,0 35 értéke Orloff módszere szerint meghatározva (Proc-SocExptl. Biol. Med. 70, 254-257,1949) 0,86 mg/kg p.o. (APR 2,0 értéken valamely antikonvulzív szernek mg/kg-ban kifejezett azon mennyiségét értjük, melynek hatására a kezeletlen kontroli-csoporthoz viszo- 40 nyitva kétszeres pentetrazol-felhasználás alakul ki). Ä 7-amino-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LD50 = 1250-2500 mg/kg p.o.) APR 2,0 értéke 0,6 mg/kg p.o. és a 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-1-metoxi-metil- 45 2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LDS0 = 300-600 mg/kg p.o.) APR 2,0 értéke 0,6 mg/kg p.o. Ezzel szemben a gyakorlatban használatos és bevált antikonvulzív és trankvilláns szer — a Diazepam (155.373 l.sz. magyar szabadalmi leírás) - APR 2,0 értéke 2,29 + 0,1 mg/kg 50 p.o. Az izomrelaxáns hatást melegvérűeken az ismert forgórudas teszttel igazoljuk. E szerint a fent említett 7-amind-1,3-dihidro- l-metoxi-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on HDS0 értéke 0,76 mg/kg. p.o., a 55 7-amino-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on HD50 értéke 2,7 mg/kg. p.o. és a 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metoxi-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onHD50 értéke 1,2 mg/kg p.o. 60 Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szervetlen vagy szerves iners gyógyászati hordozóanyagokat (pl. vizet, tejcukrot, 65 keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gummit, poUalkilénglikolokat vazelint stb) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy adalékanyagokat (pl. stabilizáló-, konzerváló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes egyéb vegyületeket tartalmazhatnak. A dozirozást az egyéni szükségleteknek megfelelően választjuk meg; általában 0,1-10 mg/kg napi dózis előnyös. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 5 g 7-amino-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 40 ml dimetil-formamid —10 C°-ra hűtött oldatához, 2,6 g kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 10 percen át —10 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd a hőmérsékletet —40 C°-ra csökkentjük és 2 ml klórmetil-metilétert adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C°-ra hagyjuk felmelegedni, majd a terméket víz hozzáadásával kicsapjuk. A terméket izoláljuk, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott 7-aminol,3-dinidro-l-metoxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 141-143 C°-on olvad. Kitermelés: 0,7 g. 2. példa 3 g 7-dimetil-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 30 ml aceton oldatához 1 g nátriummetilátot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 1,5 ml klórmetil-metilétert adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a zavaros elegyet jegesvízbe öntjük és étenel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után kapott 7-dimetil-amino-5-(o-fluorf e n il) -1,3-dihidro-l -metoxi-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 163-165 C°-on olvad. Kitermelés: 4,5 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 29,9 g 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 400 ml metanol oldatához 40 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot és kb. 5 g Raney-nikkelt adunk. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten hidrogénnel (kezdeti nyomás 20 atm.) rázatjuk. Az oldatból a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből kristályosítva 20 g 7-dimetil-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 237-238 C°. 3. példa 16,8 g 7-dimetil-amino-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 180 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 7,5 g nátriummetilátot adunk hozzá. Kétórás keverés után 20—25 C°-on 11 g klórmetil-metilétert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvízbe öntjük. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, vízzel 4
