165361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben helyettesített benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
5 165361 6 rium-hidriddel), alkálifém-amiddal (pl. nátrium-amiddal stb.) reagáltatjuk. Az Rí helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek és a kis szénatomszámú alkilhalogenidek reakcióját bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében is elvégezhetjük. Eljárásunk f) változata szerint Rt helyén hidrogénatomot és R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületek hidrolízise útján állíthatunk elő. A (VI) általános képletben R9 jelentése bármely, hidrolízissel könnyen eltávolítható acilcsoport lehet, így pl. acetil-, trifluoracetil-, benzil-oxi -acetil-csoport stb. Az R9 helyén levő acilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel könnyen eltávolíthatjuk, így pl. célszerűen lúgos hidrolízissel (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb) segítségével. A találmányunk tárgyát képező eljárás g) változata szerint Rt helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatunk elő, hogy a megfelelő, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő kis szénatomszámú alkanoilezőszerrel reagáltatjuk. E célra pl. savhalogenideket vagy savanhidrideket (pl. acetilkloridot, ecetsavanhidridet stb) alkalmazhatunk. A reakciókörülmények nem döntő jelentőségűek és a felhasznált alkanoilezőszertől függően a szakember által könnyen megválaszthatok, így pl. a reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen a szokásos iners szerves oldószerekben végezhetjük el. E célra pl. klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot, kloroformot stb). szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb). dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen vagy szerves bázisokat [pl. alkálifém-karbonátokat vagy -hidroxidokat, mint pl. kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot stb.; vagy tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminokat mint pl. trietilamint stb.] használhatunk vagy oldószerként piridint alkalmazhatunk. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek, A savaddíciós sók közül pl. a sósavval foszforsawal, hidrogénbromiddal, citromsawal, kénsavval, ecetsavval, hangyasavval, borostánykősavval, maleinsawal, p-toluolszulfonsawal stb. képezett sókat említjük meg. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokkal kapcsolatban az alábbiakat kívánjuk előadni: A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő (VII) általános képletű 7-nitro-benzodiazepinonokból állíthatjuk elő (mely képletben Rs és R6 jelentése a fent megadott). A nitrocsoportot reduktív alkilezéssel di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoporttá vagy redukcióval aminocsoporttá alakíthatjuk, illetve az aminocsoportot kívánt esetben di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoporttá alkilezhetjük. Az aminocsoportot alkanoilezéssel kis szénatomszámú alkanoilamido-csoporttá alakíthatjuk; a kis szénatomszámú alkanoilamido-csoportot N-(kis szénatomszámú)-alkil-(kis szénatomszámú)-alkanoilamido-csoporttá alkilezhetjük és az utóbbi csoportot a kis szénatomszámú alkanoil-csoportnak szokásos hidrolitikus módszerekkel való eltávolítása útján mono-(kis szénatomszámú)-alkil7amino-csoporttá alakít-5 hatjuk. Amennyiben mono-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoportot tartalmazó származékok előállítása a cél eljárhatunk oly módon is, hogy kis szénatomszámú alkanoilcsoport helyett hidrolízissel könnyen eltávolítható más acilcsoportot viszünk rá az amino-10 csoportra (pl. trifluoracetil- vagy benziloxi-acetil-csoportot stb). A (VII) általános képletű vegyületek ismert és könnyen előállítható vegyületcsoportot képeznek, melyek általánosan ismert módszerekkel könnyen 15 elkészíthetők. Ugyanez vonatkozik a (III) és (V) általános képletű vegyületekre is. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállításához (VIII) általános képletű benzofenonokból indulunk ki, (mely képletben R6 jelentése a fent 20 megadott és Rt i jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport). Előbb az aminocsoportot megfelelő acilcsoporttal (pl. trifluoracetil-, benzoil-, tozilcsoporttal stb. előnyösen trifluor-acetíl-csoporttal megvédjük, az ily módon kapott vegyületet valamely (III) általános 25 képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk és Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a kapott terméket nitráljuk. Az ily módon kapott (IX) .általános képletű 30 vegyületet (mely képletben R3 , R4 és R 6 jelentése a fent megadott) egy (X) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R3, R4 ,R s és R6 jelentése a fent megadott). A reakciót egy karbobenzoxi-glicinhalogeniddel (pl. a kloriddal) vagy egy megfelelő 35 N-benzil-oxi-karbonil-2-karbo-(kis szénatomszámú)alkoxi-glicin-halogeniddel (pl. a N-benzil-oxi-karbonil -2-karbetoxi-glicin-kloriddal való reagáltatással végezhetjük el. A következő lépésben a (X) általános képletű 40 vegyületeket az alábbiakban ismertetésre kerülő módon (XI) általános képletű vegyületekké alakítjuk (mely képletben Rl5R 2 , R3 ", R4,R S ésR 6 jelentése a fent megadott). A nitrocsoportot reduktív alkilezéssel di-(kis szénatomszárnú)-alkilamino-csoporttá vagy 45 redukcióval aminocsoporttá alakíthatjuk és az aminocsoportot kívánt esetben di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoporttá alkilezhetjük. Az amino-csoportot alkanoilezéssel kis szénatomszámú alkanoilamido-csoporttá alakíthatjuk, melyet N-(kis szénatomszámú)-al-50 kil-(kis szénatomszámú)-alkanoilamido-csoporttá alkilezhetünk. Ez utóbbi csoportot a kis szénatomszámú alkanoilamido-csoportnak hidrolitikus úton való lehasítása útján mono-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoporttá alakíthatjuk. Amennyiben mono-(kis 55 szénatomszámú)-alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása a cél, a kis szénatomszámú alkanoilcsoport helyett más, hidrolízis útján könnyen eltávolítható acilcsoportot (pl. trifluoracetil-, benzü-oxi-acetil-csoportot stb) is rávihetünk az aminocsoportra. 60 A (XI) általános képletű vegyületekben levő karbobenzoxi-csoportot ecetsav jelenlétében történő hidrogénhalogenides (előnyösen hidrogénbromidos) kezeléssel eltávolítjuk és a kívánt (IV) általános képletű vegyületet hidrogénhalogenid-sója alakjában kapjuk 65 meg. 3
