165361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben helyettesített benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
3 165361 4 e) Rí helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoportot és R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (Ib) általános képletű vegyületet (ahol R1} 5 R3 , R 4 , R 5 és R 6 jelentése a fent megadott) alkilezünk; vagy f) Rj helyén hidrogénatomot és R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén vala- JQ mely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R 4 , R s és R 6 jelentése a fent megadott, R9 jelentése hidrolízissel könnyen eltávolítható acücsoport és Ri0 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) hidrolizálunk; vagy j 5 g) Rí helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R! helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő kis szénatomszámú alkanoilezőszerrel reagál- 20 tatjuk; és kívánt esetben a fenti eljárásváltozatok bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás a) változata 25 szerint valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (III) általános képletben X helyén nyilvánvalóan bármely más ekvivalens kilépő csoport is szerepelhet (pl. kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- 30 csoportok, mint pl. meziloxi-csoport vagy arilszulfoniloxi-csoportok mint pl. toziloxi-csoport stb.) A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját iners szerves oldószerekben vagy azok elegyeiben hajthatjuk végre. E célra előnyösen szénhidrogé- 35 neket (pl. benzolt, toluolt stb), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), étereket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt stb), alkoholokat (pl. terc-butanolt stb), ketonokat (pl. acetont stb) vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen mintegy 49 —50 C° és kb. 120 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt célszerűen 1-alkálifém-származékává alakíthatjuk; az átalakításhoz pl. kis szénatomszámú alkálifémalko- 45 holátokat (pl. nátriummetilátot) alkáhfémhidrideket (pl. nátriumhidridet), alkálifémamidokat (pl. nátriumamidot) vagy más hasonló reagenseket alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját bázis (pl. 59 alkálifémhidroxidok, mint pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében végezzük el. Eljárásunk b) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek ciklizációjával állítjuk elő. A gyűrűzárást bá- 55 zikus, semleges, vagy savas közegben végezhetjük el. Előnyösen iners szerves oldószer (pl. szénhidrogének, klórozott szénhidrogének, éterek, jégecet, alkoholok, dimetilformamid stb. jelenlétében dolgozhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű grj tényező, azonban célszerűen kb. 0-150 C°-on doli gozhatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket ciklizálás előtt nem kell izolálnunk, hanem azok az előállításuknál kapott reakcióelegyben az alkalmazott reakció- 65 körülmények mellett gyakran spontán eiklizálódnak. Eljárásunk c) változata szerint Rx és R 2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű 7-nitrobenzodiazepinonok redukciója útján állítunk elő. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében. A hidrogénezést előnyösen iners oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolokban mint pl. metanolban, etanolban stb., éterekben mint pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy észterekben, mint pl. etilacetátban) hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban 10 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás d) változata szerint RÍ és R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű benzodiazepin-vegyületeket a megfelelő, (V) általános képletű 7-nTtro-benzodiazepinonok reduktív alkilezésével állíthatunk elő. Redukálószerként a'reduktív alkilezésnél, előnyösen hidrogénező-katalizátorok (mint pl. Raney-nikkel) jelenlétében hidrogént alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint Rí és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkilezőszerként formaldehidet alkalmazunk. A reduktív alkilezést szobahőmérsékleten» vagy magasabb hőmérsékleten végezhetjük el, és előnyösen a szokásos iners szerves oldószerek (pl. metanol, etanol stb.) jelenlétében dolgozhatunk. Eljárásunk e) változata szerint R! helyén kis szénatomszámu alkilcsoportot és R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az (Ib) általános képletű vegyületek alkilezésével állítunk elő. Az alkilezést önmagukban ismert módszerekkel könnyen elvégezhetjük. A felhasznált alkilezési módszer bizonyos mértékben nyilvánvalóan a kiindulási anyag és a kívánt végtermék szerkezetétől függ. Amennyiben pl. az (Ib) általános képletű kiindulási anyagokban Rj jelentése hidrogénatom és Rt valamint R 2 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a kiindulási anyagot formaldehiddel (pl. mintegy 35%-os vizes formaldehid-oldattal) kezeljük, megfelelő, vízzel elegyedő szerves oldószer (pl. metanol, etanol stb) jelenlétében, majd a kapott elegyet megfelelő hidrogénező katalizátor (pl. Raney-nikkel) jelenlétében hidrogénezzük. Amennyiben az (Ib) általános képletben Rt jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport (pl. acetilcsoport) és Rj helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot (pl. acetilcsoportot) és R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot (pl. metilcsoportot) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, az alkilezést célszerűen kis szénatomszámú alkilhalogenidekkel (pl. metiljodiddal) stb. végezhetjük el Az Rí helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületeket a kis szénatomszámú alkilhalogeniddel való reagáltatás előtt célszerűen alkálifém-származékká alakítjuk át pl. oly módon, hogy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal (pl. kalcium-terc-butiláttal), alkálifém-hidriddel (pl. nát-2
