165360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(dialkil-foszfinilalkil)-5-fenil-tetrahidro-benzodiazepin-dion-származékok előállítására
165360 szerinti vegyületek felülmúlják vízoldhatóság szempontjából például az 1670190 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat 3. példája szerint készült vegyületet. Ez a vegyület annyiban hasonlít az I általános képletű találmány szerinti vegyületekhez, hogy R1 jelentése 7-helyzetű klóratom, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és az l-es helyzetű foszfinilalkil-csoport helyett metilcsoportot tartalmaz. I. táblázat Példa Rí R3 R vízoldhatóság mg/ml-ben %g/v-ben (azaz vegyes %-ban) 1 H H -CH3 H 1 21 2,1 2 7-Cl H -CH3 H 1 4,2 0,4 4 7-CF3 H -CH3 H 1 0,4 0,04 5 7-Cl 4-OCH3 -CHa H 1 4,1 0,4 ADOS 1 670 190 3. példája 7-Cl H -H -0,1 0,01 Az 1670190 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban foglalt vegyületek farmakológiai hatása hasonló a találmány szerinti új vegyületéhez, azzal a különbséggel, hogy a találmány szerinti vegyületek vízoldékonysága sokkal jobb. 25 A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerként alkalmazhatjuk pszichiátriai megbetegedések kezelésére, például neurotikus és pszichotikus eredetű depressziók, pszichoneurózisok, elkedvetlenedés, félelem-és sztressz-állapotok, esetében. 30 A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk tabletták, drazsék, kapszulák, szuppozitóriumok alakjában, vagy folyékony formában, azaz oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként. A gyógyászati készítmények, amelyet a szokásos galenikus módsze- 35 rekkel készítünk, tartalmazhatnak a hatóanyagon kívül és a szokásos segéd- és hordozó-anyagokon kívül és/vagy egyéb gyógyhatású vegyületeket, amelyek a találmány szerinti hatóanyaggal nem reagálnak. A készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk és/vagy 40 stabilizátorokat adhatunk hozzájuk. A következő példák illusztrálják a találmány szerinti eljárást. 1. példa 45 1 -(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-l ,2,4,5-tetrahidro-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion. 12,6 g (0,05 mól) 5-fenil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-diont feloldunk 350 ml dimetilformamidban és 10-20 °C-on részletekben és 50 keverés közben hozzáadunk 2,5 g nátriurn-hidridet (körülbelül 50% paraffinolajban), amikor is a nátrium-vegyület sűrű kristálypép alakjában kiválik. A reakcióelegyhez ezután 6,5 g (klór-metil)-dimetil-foszfinoxidot és 0,2 g nátriumjodidot adunk és 3 órán 55 keresztül 120-130 °C-on melegítjük. Lehűlés után leszűrjük a lombik tartalmát és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers l-(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-l ,2,4,5-tetrahidro-3H-l ,5-benzodiazepin-2,4-diont átkristályosítással tisztítjuk. Az átkristá- 60 lyosítást kloroform-petroléter (Fp: 60—95 °C) vagy toluol-metanol elegyből végezzük, derítőszén alkalmazása mellett. 13,0 g (76%) színtelen kristályt kapunk. Op: 253-255 °C. 2. példa 7-kló r-1 -(<limetil-foszfinilmetil)-5-fenil-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion. a) 28,7 g (0,1 mól) 7-klór-5-fenil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion 300 ml dimetilformamidos szuszpenziójához keverés közben, jéghűtés mellett, részletekben 5 g nátrium-hidridet (körülbelül 50% paraffinolajban) adunk és 30 percig tovább keverjük a reakcióelegyet. Ezután hozzáadunk 13,0 g (klór-metil)-dimetil-foszfinoxidot és 0,2 g nátriumjodidot, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül 125 °C-on melegítjük, ezután szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített kloroform-oldatokat aktív szénnel derítjük, bepároljuk és petroléter hozzáadása után kristályosodni hagyjuk. Az ily módon kapott 7-klór-l-(dimetil-foszfinü-metil)-5-fenil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-diont (Op: 255-257 °C) újból átkristályosíthatjuk toluotmetanol vagy kloroform-petroléter elegyből és így tovább tisztíthatjuk. Kitermelés: 26,9 g (71%) színtelen kristályok, Op:257-258 °C. b) 14,4 g (0,05 mól) 7-klór-5-fenü-l,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion 200 ml dimetilformamidos szuszpenzióját az a) eljárás szerint 2,5 g nátrium-hidriddel (körülbelül 50% paraffinolajban) átalakítjuk nátriumsóvá és ezt 9,5 g metánszulfonsavdimetil-foszfinilmetil-észterrel reagáltatjuk. Három órás, körülbelül 100 °C-on történő melegítés után az oldószert vákuumban leszívatjuk és a maradékot az a) eljárás szerint feldolgozzuk. Kitermelés: 12,4 g (66%) 7-klór-l-(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-l,2,4,5-terrahidro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion. Op.: 257-258 °C. 3
