165360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(dialkil-foszfinilalkil)-5-fenil-tetrahidro-benzodiazepin-dion-származékok előállítására

7 8 c) 160 ml abszolút etanolból és 1,2 g nátriumból nátrium-etilát-oldatot készítünk és ehhez szobahőmérsékleten és keverés közben részletekben hozzáadunk 13,3 g N-(2-amino-5-klór-fenil>N-fenil-malonsav-etilészter-amidot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül keverjük, majd 20-25 °C-on hozzáadunk 6,6 g (klór-metil)-dimetil-foszfinoxidot és 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lombik tartalmát ezután bőséges mennyiségű vízre öntjük és a vizes oldatot, aktív szenes derítés után, metilénkloriddal többször extraháljuk. A metilénklorid lepárlása után visszamaradó 7-klór-1 -(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-1,2,4,5 -tetrahidro-3H-1,5 -benzodiazepin-2,4-diont az a) pontban leírtak szerint tisztítjuk. Kitermelés: 5,5 g (37%). Op: 257-258 °C. 3. példa 7 - ki ó r -1 - (dimetil-foszfinilmetil)-5 -f enil-1,2,4,5 -tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion. a) 23 g 6-klór-l-fenil-benzimidazol 100 ml xilolos oldatát 15 g (klór-metil)-dimetil-foszfinoxiddal keverés közben 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer egyrészét vákuumban lepároljuk és a kristályos csapadékot leszívatjuk. Az így kapott 6-klór-3-(dimetil-foszfinilmetil)-l-fenil-benzimidazólium-kloridot (28 g, op: 283-284 °C) 16 g káliumhidroxid 125 ml etanolos oldatával két órán át forraljuk visszafolyatás közben és nitrogénáramban. Az oldószer vákuumban történő lepárlása után a maradékot felvesszük metilénkloridban, az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk és ezt vákuumban újból bepároljuk. Ily módon 25 g 5-klór-2-(dimetil-foszfinilmetil)-amino-difenilamint kapunk, barnás kristályok alakjában, amelyek etilacetátból átkristályosítva 166-168 °C-on olvadnak. b) 15,5 g (0,05 mól) a) pont szerint előállított difenilamin-származékot feloldunk 500 ml abszolút tetrahidrofuránban és hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 7 g malonsav-diklorid 25 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet még 30 percig tovább keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük metilénkloridban és az oldatot előbb nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kevés vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, lepároljuk a szerves oldószert és a visszamaradó anyag toluolból kristályosítva 10,5 g (56%) 7-klór- l-(dimetü-foszfínümetil)-5-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-diont szolgáltat, színtelen kristályok alakjában, op: 257—258 °C, amely vegyület a 2. példa szerint előállított vegyülettel nem mutat olvadáspont-depressziót. 4. példa l-(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-7-trifluormetil-l,2,4,S -tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion. 8,0 g (0,025 mól) 5-feri;l-7-trifiuormetil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-diont 60 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és jéghűtés és keverés közben részletekben hozzáadunk 0,8 g nátriumhidrid (körülbelül 80% paraffinolajban) és a reakció' elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután hozzáadunk 3,3 g (klór-metil)-dimetilfoszfinoxidot és 0,1 g nátriumjodidot és a kapott reakcióelegyet 3,5 órán keresztül 120-130 °C-on 5 hevítjük, majd szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers l-(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-7-trifluormetil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-diont kétszer átkristályosítjuk xilol-metanol elegyből. 7,5 g (73%) színtelen kristályt 10 kapunk. Op: 290-292 °C (bomlás). 5. példa 7-klór-l -(dimetil-foszfinilmetil)-5-(4-metoxifenil)-l ,2,4, 5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion. 15 15,8 g (0,05 mól) 7-klór-5-(4-metoxi-fenil)-l,2,4,5 -tetrahidro-3H-l ,5-benzodiazepin-2,4-diont 120 ml dirnetilformamidban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten, keverés közben részletekben hozzáadunk 1,4 g nátrium-hidridet (körülbelül 80% paraffinolajban). 30 20 perc elteltével még hozzáadunk 6,0 g (klór-metil)-dimetil-foszfinoxidot és a reakciókeveréket 3 órán keresztül 110-120 °C-on hevítjük. Ezután vákuumban le desztilláljuk az oldószert, amikor is visszamarad a 7-klór-1 -(dimetil-foszfinilmetil)-5-(4-metoxi-fenil)-25 1,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, olaj alakjában. Az olajos terméket elkeverjük xilollal, amikor is a termék kristályosan megdermed. A nyersterméket toluol-metanol elegyéből átkristályosítva 14,0 g (68%) színtelen kristályt kapunk. Op: 30 258-259 °C. 6. példa 7-klór-l -(dimetil-foszfinilpropil)-5 -fenil-1,2,4,5 -tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion. 35 8,6 g (0,03 mól) 7-klór-5-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-diont feloldunk 75 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 0,9 g nátrium-hidridet (körülbelül 80% paraffinolajban) és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, majd katalitikus 40 mennyiségű nátriumjodid és 5,0 g 3-(klór-propil)-dimetil-foszfinoxid hozzáadása után 5 órán keresztül 120 °C-on hevítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot bőséges mennyiségű vízben oldjuk, leszűrjük a reagálatlan kiindulási anyagot és a szűrle-45 tet metilénkloriddal többször extrahárjuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk és a visszamaradó nyers 7-klór-l-(dimetü-foszfinilpropil)-5-fenil-l,2,4,5 -tetrahidro-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-diont toluolból átkristályosítva tisztítjuk. 6,7 g (55%) színtelen kris-50 tályt kapunk. Op: 199-200 °C. 7. példa 7-klór-1 -(dimetil-foszfinilmetil)-5-(2-fluor-fenil)-1,2,4, 5-tetrahidro-3H-l ,5-benzodiazepin-2,4- dión. 55 6,1 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-diont feloldunk 50 ml dimetilformamidban és szobahőmérsékleten, keverés közben, hozzáadunk katalitikus mennyiségű nátriumjodidot és 2,6 g (klór-metil)-dimetü-foszfinoxidot és a reakció-60 elegyet 5 órán keresztül 120-130 °C-on hevítjük. A 4