165356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-beta-etil-17-alfa-etinil-gon-4-én-3-on-17-béta-ol előállítására

165356 3 tatjuk, amikor is a racém vagy optikailag aktív 13/3-etil-gon-4-én-3-on-17/3-ol oximjához jutunk. E vegyület 17-es hidroxil-csoportját például krómtrioxiddal piridinben oxidáljuk, majd a nyert 13/3-etil-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17-ont valamely ismert módszerrel, például lítium-acetilid-etiléndiamin komplex felhasználásával etinilezzük. A racém vagy optikailag aktív 13/3-etil-17a-etinil-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17j3-ol hidrolízisét célszerűen alacsony szénatomszámú alifás karbonsavval vagy ásványi savval végezzük, esetenként olyan adalékok jelenlétében, melyek a hidrolízis során keletkező hidroxilaminnal reagálni képesek, s ezáltal a reakció egyensúlyát a 3-oxo vegyület keletkezésének irányába tolják el. Ilyen segédanyagként célszerűen keto-karbonsavakat, előnyösen piroszőlősavat alkalmazhatunk. Előnyös továbbá az is, ha a piroszőlősavat nátriumsója formájában adagoljuk pl. a híg vizes-ecetsavas reakcióelegyhez, ezáltal ugyanis pufferhatás révén kíméletesebb reakciókörülmények biztosíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított oximok — a racém 13ß-etil-17a-etinil-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17/3-ol kivételével; melyet a 157 442 sz. magyar szabadalmi leírás csak felsorolásképpen említ meg — új vegyületek és értékes élettani hatással, például anabolikus, nidáció-gátló tulajdonsággal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: a) A kiindulási vegyület labilis ^4-gyűrűje egyetlen reakciólépésben a stabilis 4-én struktúrává alakítható, ezáltal a — további reakciók szempontjából fontos — 3-as helyen kevésbé érzékeny védőcsoportot tartalmazó vegyülethez jutunk. b) A reakciók egyszerű metodikával végrehajthatók. c) Az egyes reakciólépések közel kvantitatív termeléssel szolgáltatják a kívánt terméket, így az eddig ismert eljárásoknál lényegesen nagyobb termeléssel juthatunk a racém vagy optikailag aktív 13/3-etil-17aetinil-gon-4-én-3-on-l 7/3-olhoz. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa (+)-13/3-Etil-3-(hidroxi-irnino)-gon-4-én-17/J-ol 24 g (+)-13/3-etil-3-metoxi-gona-2,6(10)-dién-17 0-olt (lásd pl. a 3 418 326 sz. USA-beli szabadalmi leírást) és 25 g hidroxilamin-klórhidrátot 240 ml piridinben nitrogén-atmoszférában 0,5 órán át 50 C°-on majd 2,5 órán át 100 C°-on keverünk. A reakcióelegyet csontszenes derítés és szűrés után vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 200 ml 5%-os vizes sósavval és 200 ml éterrel felvesszük. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes oldatot 2 X 150 ml éterrel extraháljuk, s az egyesített éteres kivonatokat híg vizes sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és az étert lepároljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsöljük és leszívatjuk. Termelés: 22 g (91%); op.: 110-115 C°; (a)20: +98° (c=l, kloroform). 4 2. példa (+)-13|3-Etil-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17-on 400 ml piridinhez szobahőmérsékleten 21 g krómtrioxidot adagolunk, majd 1 órai keverés után 0 5 C° és +5 C° között hozzácsepegtetjük 7 g az 1. példa szerint nyert (+)-13/3-etü-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17/3-ol 40 ml piridinben készült oldatát. További 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot, majd 400 ml étert adunk hozzá. A kapott elegyet 120 g 10 magnézium-alumínium-szilikátot (pl. Florisil) tartalmazó oszlopon átfolyatjuk, az oszlopot 300 ml éterrel mossuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó kristályos terméket 20 ml 10% étert tartalmazó n-hexánnal eldörzsöljük és leszívatjuk. Terme-15 lés: 6 g (86%); op.: 174 C°; (a)2

° : +128° (c = 1, kloroform). 3. példa (+)-13/3-Etil-l 7a-etmü-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-20 17/3-01 65 ml etiléndiaminban 50 C°-on 1,1 g fémlítiumot oldunk, és 1 órás keverés után az oldatba szobahőmérsékleten 1 órán át tiszta, száraz acetiléngázt vezetünk. Ezután hozzáadjuk 1,92 g, a 2. példa 25 szerint kapott (+)-13/3-etü-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17-on 60 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát, és az acetilénbevezetést további 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 13 órai állás után ammónium-kloriddal elbontjuk, vízzel hígítjuk és 4 x 80 ml diklórmetánnal 30 extraháljuk. Az egyesített diklórmetános kivonatokat egymást követően 5%-os vizes sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, csontszénnel derítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml etanolban oldjuk, 200 ml jeges 35 vízre öntjük, s a kivált kristályos terméket leszívatjuk. Termelés: 1,83 g (85%); op.: 114-116 C°; (a)20

: +39° (c=l, kloroform). 4. példa 40 (-)-l3/3-Etil-l7/3-etinil-gon-4-én-3-on-l 7/3-ol előállítása a) 1 g (+)-13|3-etil-17a-etinil-3-(hidroxi-imino)gon-4-én-17/3-olt (op.: 114-116 C°; (a)TM: +39°) 9 ml jégecet és 7,4 ml víz elegyében 0,4 g piroszőlősavnátriumsóval nitrogén-atmoszférában 1,5 órán át for-45 ralunk. Ezután az elegyhez 35 ml vizet adunk, a hűtőszekrényben állni hagyjuk. A néhány órai állás után kivált kristályos terméket leszívatjuk és vízzel mossuk. Termelés: 0,94 g (98%); op.: 223 C°. E termék csekély veszteséggel tisztítható, pl. olyan 50 módon, hogy diklórmetánban oldva semleges alumíniumoxiddal (Brockman II) összerázzuk, majd szűrés után az oldatot bepároljuk. Op.: 235 C°;(a)2^: -35 ° (c= 1, kloroform). b) Mindenben az a) pontban leírtak szerinti módon 55 járunk el, azzal a különbséggel, hogy 9 ml jégecet helyett 5 ml jégecet és 3 ml 2n sósav elegyet használtunk. A termék súlya: 0,93 g (96%). Amennyiben racém 13/3-etil-3-metoxi-gona-2,5-(10)-dién-17/3-olból (Chem. Soc. London 1964 4487) 60 indulunk ki, racém végtermékhez jutunk. 2