165355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizersav-dipeptidek előállítására

165355 egyéb kapillár-aktív anyagok, így a hisztamin és bradikimin keringési reflexekre gyakorolt együttes gátlásában nyilvánul meg. A d-lizergü-L-metionin vérkeringésre gyakorolt hatását vérnyomáscsökkentő hatás is jellemzi: alacsony dózisban (0,25-1,0 mg/kg i.v.) altatott macskákon tartós hipotenzív hatással rendelkezik. Központi idegrendszeri depresszív karak-. terű a d-lizergil-L-szerin, az l-metil-9,10-dihidro-dlizergil-Lszerin és az l-metü-9,10-dihidro-d-lizergil-L-tirozin. Központi idegrendszeri antidepresszáns sajátságúak a d-lizergil-Ltirozin és az 1-metil-9,10-dihidrod-lizergil-L-metionin. Az adatokat az I. táblázatban tüntettük fel: A táblázat magyarázata I. táblázat A vizsgált vegyületek akut toxicitása, hipotenzív és antidepresszáns hatása Rezerpin által kiváltott Hipotenzív hatás hősüllyedés antagonizá-1 mg/kg i i.V. LD50 A vegyület neve lása egereken Hgmm időtartam mg/kg i.p. Dózis: 30 i mg/kg i.p. C° órában d-Lizergil-L-tirazin-acetát 3,0 40,0 1,0 100 1 -Metil-9,1O-dihidro-d-lizergil-L-metionin 1,3 ' * <t> 100 1 -Metil-9,1O-dihidro-d-lizergil-L-tirozin 2,3 <t> 0 100 d-Lizergil-L-metionin 2,3 40-60 2,0 100 9,10-Dihidro-d-lizergil-L-tirozin 1,3 50 0,5 100 9,10-Dihidro-d-lizergil-L-metionin 1,0 35 1,0 100 d-Lizergil-L-2-amino-vajsav 1,0 40 1,0 100 9,10-Dihidro-d-lizergil-L-valin 4> 28 1,0 100 9,10-Dihidro-d-lizergil-L-cisztin' 1,8 24 0,5 100 Az antidepresszáns hatás vizsgálata egereken történt. Az állatokat 5 mg/kg rezerpinnel i.p. kezeltük, majd 18 óra múlva adagoltuk a vegyületeket i.p. Mértük az állatok testhőmérsékletét a kezelés előtt és után óránként, 5 órán keresztül. Megállapítottuk a kontrollhoz viszonyított hőmérsékleti differenciát (C°-ban). A hipotenzív hatás mérése pentothallal [Negwer (1971), 1542] narkotizált macskákon történt. Elektromanométerrel Hellige-poligráfon regisztráltuk a jobboldali a.carotis-ban az állatok vérnyomását. A vegyületeket az azonos oldali v. femoralis-ba injiciáltuk. Az akut toxicitás meghatározása egereken történt. A vegyületek 100 mg/kg i.p. dózisban nem bizonyultak toxikusnak. A táblázat adataiból megfigyelhető, hogy jelentős, vagy mérsékelt fokon antagonizálják a rezerpin hősüllyesztő hatását, ugyanakkor megjegyezzük, hqgy stimulátoros magatartási tüneteket nem okoznak. így a vegyületek ezen csoportja értékes lehet a pszihés megbetegedések kezelésére. A vegyületek többségénél megfigyelhető mérsékelt fokú vérnyomáscsökkenés, amely alacsony dózisokban mérhető és 0,5-2 órán keresztül észlelhető. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei -a lizergsavak dipeptid-észterei — részben ismert, részben új vegyületek. Mind az ismert, mind az új lizergsav-dipeptidészterek ismert módon előállíthatók lizergsav-azid és valamely aminosav-észter kapcsolásával [232 366 sz. svájci szabadalmi leírás; Stoll, és 30 Hofmann, Helv. Chim. Acta 26, 922 (1943); Stoll, Hofmann és Petrzilka, Helv. Chim. Acta, 29, 635 ! (1946)]; vagy lizergsav-aktív észterek és aminosavészterek kapcsolásával (163 546 sz. magyar szabadalmi leírás). A vegyületek aminosav-komponensei 35 főként optikailag aktívak, de az eljárás alkalmas racém vagy aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó aminosav-komponensű peptidek előállítására is. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a hidrolízishez alkalmazott lúgoldat 40 0,05 - 0,3 mól koncentrációjú vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldat. Töményebb lúgoldatban végezve a hidrolízist, jelentős mellékreakcióként jelentkezik a peptidkötés hidrolízise is, szabad lizergsavképződést eredményezve. A hidrolízis reakcióelegyében a 45 kiindulási vegyületet 5 - 25%-os koncentrációban célszerű alkalmazni, 10-30 C° közötti hőmérsékleten végezve a reakciót. A hidrolízis reakcióideje 1—120 perc között változik a kiindulási észter-vegyülettől, a lúgkoncentrációtól és a hőmérséklettől függően. A 50 nehezebben szappanosítható észter-vegyület hidrolízise elősegíthető valamely oldószer, pl. alkohol, dioxán stb. hozzáadásával. Vízmentes közegben végezve a lúgos hidrolízist, a reakció rendkívül sebesen megy végbe, de a peptidkötés is károsodik. 55 A találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy 0,1 normalitású vizes nátrium-hidroxid-oldathoz etilalkoholt adunk, 15 C°-ra hűtjük és keverés közben egyszerre hozzáadjuk a lizergsav-peptidésztert. A szuszpenzióból a hidrolízis lefutásával összhangban 60 homogén oldat alakul ki. A reakció rétegkromatog-2