165355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizersav-dipeptidek előállítására

165355 5 ramon jól követhető. A termék kinyerése az oldat közömbösítése (pH = 7-re) után történhet; a semlegesítést bármilyen savval végezhetjük, de eiőnyösebb a szerves savak, pl. ecetsav, oxálsav alkalmazása. Tovább savanyítva az oldatot (pH = 2-3-ra), a termék sóját nyerhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati alkalmazáshoz megfelelő tisztaságúak. Az esetleges túlhidrolízis során képződő lizergsav-szennyezéstől pl. oszlopkromatografálással könnyen megtisztíthatók. A találmány szerinti eljárás előnyei: általánosan alkalmazható bármely lizergsav-, 1-metil-lizergsav-, 9,10-dihidro-lizergsav és 1-metil-9,10-dihidro-lizergsav-dipeptid előállítására; a reakció kivitelezése egyszerű; a hidrolízis egyértelműen magas hozammal megy végbe, és nagy tisztaságú terméket eredményez. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 1 -Metil-9,10-dihidro-d-lizergil-L-tirozin előállítása a) l-Metil-9,10-dihidro-d-lizergil-L-tirozin-metilészter előállítása 5,7 g 1-metil-9,10-dihidro-d-lizergsavat feloldunk 240 ml tetrahidrofurán és 240 ml diklórmetán elegyében, majd hozzáadunk 5,4 g pentaklórfenolt. Az oldatot keverés közben lehűtjük 5 C°-ra és 2 óra alatt kisebb részletekben 5 g diciklohexil-karbodiimidet szórunk hozzá. Az oldatot fokozatosan 20 C°-ra melegítjük, és további 2 órán át kevertetjük. A kristályosan kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és 40 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot 50 ml diklórmetánban felvesszük, az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot oldjuk 150 ml kloroformban, jegesvizes hűtés mellett, keverés közben 3,7 g L-tirozin-metilészter-klórhidrátot adunk hozzá, majd 2,24 ml trietilamint csepegtetünk az elegyhez. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 150 ml kloroformmal hígítjuk és 2 x 60 ml 0,1 n kénsawal hígítjuk. A vizes fázisokat pH 8-on 3 x 75 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 15 ml kloroformban oldjuk és 450 ml petroléterbe csurgatva kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, kevés petroléterrel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 4,9 g (53%). b)l-Metil-9,10-dihidro-d-lizergil-L-tirozin előállítása. 4,85 g fenti módon előállított l-metil-9,10-dihidro-d-lizergil-L-tirozin-metilésztert keverés közben feloldunk 12 ml metilalkoholt tartalmazó 120 ml 1%-os nátrium-hidroxid-oldatban. A hidrolízis keverés közben szobahőmérsékleten 60 perc alatt végbemegy. A reakciót rétegkromatografálással követjük (szilikagélén, kloroform-víz-metanol kifejlesztő eleggyel). Az 6 oldat pH-ját ecetsavval 7,0-ra állítjuk. Rövid állás után a termék kristályosan kiválik,; szűrjük, vákuumban szárítjuk. Hozam: 3,82 g (81,5%); op: 220-222 C°; (a) £° = 5 -66,5°. (c = 0,5, piridin). 2. példa d-Lizergil-L-metionin előállítása 4,14 g d-lizergÜ-L-metionin-rnetilésztert szuszpen-10 dalunk 40 ml metilalkoholban. Keverés közben lehűtjük 10 C°-ra, és hozzáöntünk 100 ml 0,5%-os nátrium-hidroxid-oldatot. További 90 perc keverés után tiszta oldat képződik, melynek pH-ját 20%-os sósavval pH = 7-re közömbösítjük. Az oldatot je-15 géljük, a kristályos terméket szűrjük, szárítjuk. Hozam: 3,4 g (85%); op: 182-184 C°; (a)^° = -21,8° (c = 0,5, piridin). 3. példa 20 d-Lizergil-L-tirozin-acetát előállítása 4,69 g d-lizergil-!Ltirozin-metüésztert szuszpendálunk 20 ml dioxánban, és hozzáöntünk 100 ml 1%-os kálium-hidroxid-oldatot. 30 C°-on keverjük 30 percen át, majd pH-ját ecetsavval 7,5 és 8 közé állítjuk. 25 Az oldatot szénnel derítjük, szűrjük, majd további ecetsavval pH=2-re savanyítjuk. A termék gyorsan kristályosodik; szűrjük, vákuumban 20 C°-on szárítjuk. Hozam: 3,64 g (80%); op: 200-202 C° (a)£° = + 5,26° (c = 0,5, piridin). 30 4. példa 9,10-Dihidro -d-lizergil-L-tirozin előállítása A vegyületet 4,69 g 9,10-dihidro-d-lizergil-L-tirozinmetil-észterből az 1. példában leírt módon állítjuk 35 elő. Hozam: 3,78 g (83%); op: 238 C°; (a) 20 = -47,1° (c = 0,5, piridin). 5. példa 1-Metil-d-lizergil-L-tirozin előállítása 40 A vegyületet 4,83 g 1-metil-d-lizergil-L-tirozin-metilészterből állítjuk elő a 2. példában leírt eljárással. Hozam: 3,6 g (77%); op: 253-254 C° 6. példa 45 1-Metü-d-lizergü-metionin előállítása A vegyületet 4,28 g 1-metil-d-lizergil-L-metioninmetilészterből állítjuk elő a 2. példában leírt eljárással. Hozam: 3,34 g (81%); op: 240-243 C°. 50 7. példa 9,10-Dihidro-d-lizergü-L-metionin előállítása A vegyületet 4,16 g 9,10-dihidro-d-lizergil-Lmetionin-metil-észterből az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő. Hozam: 3,19 g (79,5%); op: 230-232 55 C°; (a) TM =* - 80,6%(c = 0,5, piridin). 8. példa 1 -Metil-9,10-dihidro-d-lizergil-L-metionin előállítása A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk .60 ,elő 4,30 g l-metil-9,10-d-lizergil-I^metionin-metil-ész-3