165339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfa-hidroxi-alfa-fenil-acetamido/-3-/1-metil-1H-tetrazol-5-il tiometil/3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikum int
165339 5 nyéktől függően, ahogy a terméket izoláltuk. Különösen erősen savas körülmények között, a szabad savat nyerjük ki, míg a só formát a kívánt kationnak megfelelő só hozzáadásával kapjuk, például nátriumacetát és káliumacetát segítségével. 5 Ha a 7-aminocefalosporánsavat észter formájában alkalmazzuk, a végterméket ilyen formában izoláljuk. Aktív antibiotikum előállítása céljából szükséges, hogy az észtercsoportot lehasítsuk és így ennek szabad sav formáját vagy gyógyászatilag elfogadott 10 sóját állítjuk elő. A jelen találmány szerinti eljárás során a karboxilcsoport megvédése nem lényeges, előnyösen pedig kerülendő. Azonban a cefalosporin típusú vegyületek esetében sokféle karboxil védőcsoportot ismerünk, amelyeket a jelen találmány 15 szerinti eljárásban is alkalmazhatunk. Ha a kiindulási cefalosporin karboxil védőcsoportokat tartalmaz, ezek előnyösen a következők lehetnek: 1—6 szénatomos alkil-, 2,2,2-trihaloetil-, 5—7-szénatomos tercalkenil-, 5—7-szénatomos terc-alkinil-, benzil-, nitro- 20 benzil-, tetrahidropiranil-, szukcinimidometil-, ftálimidometil-, metoxibenzil-, dimetoxibenzil-, cianometil-, nitrofenil-, dinitrofenil-, 2,4,6-trinitrofenil-, bisz(p-metoxifenil)-metil-, trifenil-metil-, benzhidril-, benziloximetil-, 2,6- szénatomos alkanoiloximetil-, 2—4 szén- 25 atomos alkanil-, fenacil-,vagy egyéb védőcsoportok. A következő példák a jelen találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy annak tárgykörét korlátoznák. 30 1. példa 7-formamido-cefalosporánsav előállítása Egy 2 literes egynyakú lombikban 800 ml 98%-os hangyasavat jég-aceton fürdő segítségével -10C°-ra lehűtünk. 150 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá 10 35 perc alatt, mialatt a hőmérsékletet 0 C°-on tartjuk, 100 g (0,37 m) 7-amino-cefalosporánsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 10 percig keverjük, amíg az oldódás teljessé válik. Az oldatot vákuumban bepároljuk és térfogatát csökkentve 225 g barnás habot 40 kapunk. 500 ml etilacetátot adunk hozzá, a reakciókeveréket keverjük, ezután szűrjük* hogy a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítsuk, így a hab 135 g-ra csökken. Ezután kb. 500 ml etilacetátot adunk hozzá, és az elegyet jeges fürdőben keverjük. A 45 szilárd anyag kikristályosodik. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 200 ml etilacetáttal mossuk, és szárítjuk, így 95,8 g (80%) 7-formamido-cefalosporánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 135—37 C°. A következő adatok a termék mag mágneses 50 rezonancia spektroszkópia, infravörös spektrum, ultraibolya spektrum és elemi analízisét mutatják: NMR(DMSO d 6): 2,00 (s, 3, acetil-CH 3 ) 3,54 (s, 2, C2 metilén) 55 4,55; 5,12 (m, C3 metilén, C6 proton) 5,63; 5,86 (q, 1, C7 proton) 8,12 (c, 1, formil-proton) 9,78,10,0 (d, 1, amid-proton) 60 6 IR (abszorpciós 1770 (|3-laktám) 1748 cm"1 maximum): 1710,1655 cm"1 (észter, karboxil) és amidkarbonil) UV (pH 6 puffer: £2S9 =9000 Analízis: C11 H t 2 N 2 0 6 S-re vonatkoztatva számítva: C=44,00; H=4,03; N=0,33; S= 10,68; talált: C=43,84; H=3,76; S=9,20; S= 10,54. 2. példa 7-(5'-amino-5'-karboxil)-valeramido-3-(lmetil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 800 ml vízhez 27,7 g (0,2 m) 1-metil-lH-tetrazol-5-tiolt, nátriumsót adunk és a keveréket 70 C°-ra melegítjük. 88,0 g (0,2 m) cefalosporin-C-nátriumsót adunk hozzá és a keveréket kb. 2 órán át 70 C°-on tartjuk. A keveréket 20 C°-ra lehűtjük, és a pH értékét 50%-os vizes nátriumhidroxid hozzáadásával 9-re állítjuk. Ezután kb. 52 g (0,4 m) propionsav-anhidridet adunk 10 perc alatt a keverékhez, miközben a pH értékét 50%-os vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 8,0 felett tartjuk. A keveréket lehűtjük és egy liter tetrahidrofuránt adunk hozzá. A pH-t ezután koncentrált sósav hozzáadásával l-re állítjuk. A reakcióelegyet ezután nátriumkloriddal telítjük, a szétváló fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist habosra bepároljuk és a maradékot metanolban feloldjuk. Lehűlésre szilárd anyag kristályosodik ki. A szilárd anyagot leszűrjük, mossuk, szárítjuk és így 65 g (60%) 7-(5'-amino-5'-karboxil)-'valeramido-3-(1-metil-1 H-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 3. példa 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 200 ml tetrahidrofuránban 26,0 (0,05 m) 7-(5'amino - 5 -karboxü)-valeramido-3-( 1-metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat szuszpendálunk, és a keveréket kb. -10 C°-ra lehűtjük. 2 ml kinolint és a keverék hőmérsékletének kb. 35 C° alatt tartása közben még 41 ml (0,6 m) acetilkloridot adunk hozzá. A keveréket ezután —12 C°-ra lehűtjük, és 53 ml (0,33 m) dietilanilint adunk hozzá. Az elegyet visszahűtjük -12 C°-ra, és 20,8 g (0,1 m) foszforpentakloridot adunk hozzá. A keveréket -12 C°-on kb. 0,5 órát keverjük, majd -40 C°-ra lehűtjük. Ezután kb. 40 ml etilénglikolt adunk hozzá és a reakcióelegyet két órán át 0 C° és 5 C° között tartjuk. A keveréket lehűtjük -12C°-ra és 30 ml vizet adunk hozzá. A pH értékét ammónium-hidroxid hozzáadásával 3,9-re állítjuk, és a keveréket 0,5 órán át keverjük, miközben szilárd anyag válik ki, amelyet ezután szűréssel összegyűjtünk. A szilárd anyagot tetszés 3
