165339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfa-hidroxi-alfa-fenil-acetamido/-3-/1-metil-1H-tetrazol-5-il tiometil/3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikum int
165339 8 szerint vízzel és acetonnal mossuk, majd szárítjuk, és így 7-amino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-ce. fem-4-karbonsavat kapunk. 4. példa 7-amino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása Egy 500 ml-es, keveró'motorral és hőmérővel felszerelt háromnyakú lombikba 21,0 g (0,07 m) 7-formamido-cefelosporán-savat és 9,68 g (0,07 m) l-metil-lH-tetrazol-5-tiol-nátriumsót 200 ml vízben szuszpendálunk. A pH-t tömény ammóniumhidroxid segítségével 6,8-ra állítjuk, és a keveréket 3,5 órán át 70 C°-on tartjuk. A keverék végső pH értéke 5,9. Az oldatot lehűtjük és kétszer 100-100 ml etilacetáttal mossuk. A szerves fázist félretesszük, és a vizes réteget 140 ml etilacetát és 160 ml tetrahirofurán elegyével extraháljuk. A pH-t tömény sósavval 2-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 40—40 ml vízzel, majd 100 ml telített nátriumkloriddal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepárlás után 18,0 g sárgás habot kapunk. A habot 160 ml metanol és 24 ml tömény sósav elegyében oldjuk fel. Az oldatot 2,5 órán át keverjük. 500 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot kétszer 300-300 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban pároljuk, hogy a szerves oldószert eltávolítsuk, majd lehűtjük. A pH értékét tömény ammónium-hidroxid adagolásával 3,9-re állítjuk. A szilárd anyagot rögtön elválasztjuk. A keveréket kb. egy órán át jégfürdőn keverjük, szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és így 10,12 g (44%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR spektrum 3,58; 3,71 (d, 2, C2 ) (D20 /NaHCO 3 ); 4,12; (s, 3, tetrazol, CH3 ) 4,17;4,30(D,2,C3 metüén) 5,03; 5,12 (d,l,C6 proton) 5,43; 5,52 (d,l,C7 proton) UV spektrum (pH 6 puffer): £2 72=10 000 5. példa Anhidro-O-karboxi-mandulasav előállítása Egy 250 ml-es szárazjég-aceton hűtővel, keverőmotorral, hőmérővel és adagolónyflással ellátott háromnyakú lombikban, 15,2 g (0,1 m) D (-) mandulasavat oldunk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF). Egy hengerből 14,2 ml (19,7 g, ill. 0,2 m) foszgént vezetünk a száraz jeges-acetont tartalmazó hűtő alá. A foszgént a reakcióedénybe hagyjuk átdesztillálni, a bevezető csövön át, amely a folyadék felszíne felett nyílik. A desztilláláshoz kb. 1 óra szükséges és a hőmérséklet 23 C°-ról 32 C°-ra emelkedik. Az oldatot ezután 7 órán át 45 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és így 17,5 g piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 70 ml forró széntetrakloridban feloldjuk. Hűtéskor, a szilárd anyag kikristályosodik, ezt leszűrjük és hideg széntetrakloriddal mosva 14,8 g (83,0%) anhidro-0-karboximandulasavat kapunk, amely 74—76 C°-on olvad (bomlik) 5 NMR(CDC13 ) 6,00 (s, l,benzil proton) 7,50 (m, 5, aromás) IR (CHC13 ) Abszorpciós maximum: 1885, 1815 cm-1 (karbonil csoportok) 10 1235,1060 cm"1 (C-O-C) Analizisí C4 H 6 0 4 -re vonatkoztatva: Számítva: C=60,67; H=3,39; talált: C=60,97; H=3,39. 15 6. példa 7-(a-hidroxi-a-fenil-acetamido(-3-)l-metillH-tetrazol-5-il-tiometil)'3-cefem-4-karbonsav nátrium-sójának előállítása 20 Egy 800 ml-es főzőpohárban 20,9 g (0,07 m) 7-a min o-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat 320 ml vízben szuszpendálunk. A pH értékét 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,8-ra állítjuk. Ekkor 14,85 g (0,084 m) anhidro-0-25 karboxi-mandulasavat (20%-os feleslegben) adunk hozzá 10 perc alatt. A pH értékét egy órán át 6,6-6,8 között tartjuk 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával. A keveréket egy 300 ml etilacetátot tartalmazó szívópalackba szűrjük. A pH-t tömény 30 sósavval 2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 300 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva 30 g sárgás habot kapunk, amelyet 400 ml etanol-35 ban feloldunk. A nátriumsót abszolút metanolban levő 70 ml 1 m nátriumacetát oldattal kicsapjuk. A laza keveréket jégfürdőn egy órát keverjük, szűrjük, 200 ml hideg etanollal mossuk, majd szárítással 23,7 g ( 70,5%) 7-(a-hidroxi-ö-fenil-acetamido>3< 1 -metil-1 40 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. NMR spektrum (D2 0 ): 3,30; 3.44) 45 NMR spektrum (D20): 3,30; 3,44 (d, 2, C 2 ) 3,82; (s, 3, tetrazol-CH3 ) 4,00; 4,07 (d, 2, C3 -metilén) 4,86; 4,94 (d, 1,G6 -proton) 5,17; (s, 1, benzil-proton) 50 5,37: 5,54 (d, 1, c7 -proton) 7,33; (s, 5, aromás proton) UV spektrum (H2 0): £269 = 10 500 55 A polarográfiás vizsgálat 90,3%-os terméket mutat. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 7-(o-hidroxi-a-fenil-60 acetamido) - 3 - (1 - metil -1H - tetrazol- 5-il-tiometil)-3-4
