165335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsavak új, ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilaminoszármazékainak előállítására
165335 9 vizes rétegtől. A ciklohexanon-tartalmú kivonatot keverjük és keverés közben 44,5 g (450 mmól, 3 mólegyenérték) ciklohexilamint adunk hozzá. Miután a ciklohexilamin mennyiségének mintegy 2/3-át beadagoltuk, a keverék megzavarosodik. A rendszert 5 most előzetesen, kisebb léptékű kísérletben előállított cefalosporin C difenoxi-foszfinamid só oltókristályokkal oltjuk be, majd befejezzük a ciklohexilamin adagolását és a kapott keveréket jégfürdőn hagyjuk állni. 10 A reakciókeveréket ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd aikivált sót centrifugálással elválasztjuk a reakciókeveréktől. A terméket mint a 7-[5'-karboxi-5'-(difenoxi-foszfinoil-amidoj valeriamido]-3-acetoxi-A3 -cefem-4-karbonsav ciklo- 15 hexilamin sóját azonosítjuk. Kitermelés 65%. 2. példa A7-[5'-karboxi-5'-(dietoxifoszfinoil-amido)-valeriarnidó]-3-acetoxi-A3 -cefem-4-karbonsav ciklohexilamin só 20 jának előállítása Cefalosporin C mononátrium sójából 22,7 g-ol 13—16 °C hőmérsékleten feloldunk 600 cm3 vízber és az oldat pH-ját 3 cm3 , az 1. példában leírt összetételi nátriumborát pufferoldattal kb. 8,8 értékre állítjul 25 be. Az oldathoz állandó keverés közben cseppenkém 19,5 g foszforsav-klorid-dietilésztert adunk, miközber a hőmérsékletet a 13—16 °C tartományban, a pH-1 pedig a 8,6—8,8 értéktartományban tartjuk. A pE értékének a kívánt tartományban tartását tovább 30 nátriumborát-puffer oldat (20 cm3 ) és 25%-os nátri umhidroxid-oldat (30 cm3 ) adagolásával valósítjul« meg: A kapott keverék pH-értékét ezután 2 cm3 tömény sósavoldat hozzáadásával 6,5-re állítjuk be éí 35 az egész reakciókeveréket jégfürdőn, keverés közben hűtjük. A reakciókeverékhez most 150 cm3 ciklohexanont adunk. A ciklohexanonnal együtt tömény sósavoldatot is adagolunk, amellyel a rendszer pH-ját 2-re csökkentjük. A reakcióhőmérsékletet kb. —10 °C 40 és 5 °C között tartjuk. A hűtés közben kevert ciklohexanonos extraktumhoz ezután 2 cm3 ciklohexilamint adunk. A keveréket 2 órára hűtőszekrénybe helyezzük, majd eltávolítjuk a cMohexanont és a visszamaradó olajat 45 acetonnal trituráljuk, végül szűréssel elválasztjuk. A kapott termék az azonosítás szerint a 7-[5'-karboxi-5'-(dietoxi-foszfrnoü-amido)valeramido]-3-acetoxi-A3 cefem-4-karbonsav ciklohexilamin sója. Ha a ciklohexilamin sót tartalmazó nedves ciklohexanon keveré- 50 ket szobahőmérsékleten 14—16 órán át keverjük, a kapott termék a monoetoxi-foszforsav-amidovegyület ciklohexilamin sója. Kitermelés 54%. 3. példa 55 A 7- [5'-karboxi-5'-difenoxifoszfonamino]-valeramido -3-acetoxi-metil-A3 -cefem -4-karbonsav előállítása Az 1. és 2. példában leírt módszert alkalmazva, a cefalosporin C mononátrium sóját 13—16 °C hőmérsékleten, az 1. példában ismertetett nátrium- 60 10 borát puffer oldattal beállított kb. 8,7 pH-n fenoxi (fenil) foszfonsav-kloriddal reagáltatjuk. A reakció teljessé válása után (mindössze néhány perc múltán), közvetlenül a megsavanyítás előtt, a keveréket —10°C és 10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és a kapott keverék pH-ját tömény sósavoldat hozzáadásával 2 körüli értékre állítjuk be, majd ciklohexanont adunk hozzá. A ciklohexanonban oldott foszfinsavamidot tartalmazó szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és a foszfinsavamidot elválasztjuk a ciklohexanontól. A termék az azonosítás szerint a 7-[(5'-karboxi-5'-difenoxi-foszfinoilamino)-ivaleramido]- 3 - acetoximetil-A3 ,cefem-4-karbonsav. Kitermelés 65%. 4. példa A cefalosporin C elválasztása 22,6 g, a biológiai értékmérés alapján 84,2%-os cefalosporin C nátriumsót feloldunk 600 cm3 víz és 200 cm3 acetonitril elegyében. Az oldatot 15 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, pH-ját pedig az 1. példában leírt összetételű nátriumborát puffer oldattal kb. 9-re állítjuk be. Ezután 15 perc alatt 23,89 g (88,6 mmól) difenilfoszforsav-kloridot adunk hozzá, miközben a pH-t végig 9 körüli értéken tartjuk. A reakciókeveréket további 1 órán keresztül tartjuk még ezen a pH-értéken, majd 30%-os kénsavoldattal kb. 6,5 pH-értékig semlegesítjük és az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Most 200 cm3 ciklohexanont adunk az oldathoz, a keveréket 5 °C-ra hűtjük és 30%-os kénsav további adagolásával pH = 2,0-ig savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és azt „A"-oldat jelzésű edénybe helyezzük. A visszamaradó vizes fázist újból kivonatoljuk 100 cm3 ciklohexanonnal. A szerves fázist elválasztjuk és „B'-oldat feliratú edénybe visszük. Az „A" és „B" oldatokhoz ezután külön-külön hozzáadunk 34 cm3 telített metilalkoholos nátriumacetát oldatot és a két oldatot 4 órán át 40 °C-on tartjuk. Mindkét oldatban lassan kialakuló csapadékot kapunk, amelyeket extrahálunk, majd metilalkohollal és izopropilalkohollal mosunk. Az „A"-oldatból 9,32 g mennyiségű terméket kapunk, amely az azonosítás során cefalosporin C nátriumsónak bizonyul. A „B"-oldatból 2,25 g mennyiségű terméket kapunk, amely az azonosítás szerint cefalosporin C nátriumsó. 5. példa A 7-[5'-karboxi-5'-(aminovaleramido)]-7-metoxi-3-acetoximetil-A3 -cefem-4-karbonsav elválasztása 5 g, a biológiai értékmérés szerint 1 750 /z/mg aktivitású 7-[ 5'-karboxi-5'-(aminovaleramido)}-7-metoxi-3-acetoximetil-A3 - cefem-4-karbonsavat feloldunk 50 cm3 , 1:3 arányú acetonitril-víz oldószerelegyben, majd a kapott oldat pH-ját az 1. példában leírt összetételű nátriumborát puffer oldat adagolásával 7,1-től 9,0-ra emeljük. Az oldatot ezután 20 °C-ra 5
