165334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-tioészterek előállítására
165334 6 visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 7 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban elpároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és vízzel jól átmossuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepárolva 5 halványsárga habot kapunk. Ezt metanollal kezelve 1,8 g kristályos anyagot kaptunk, amely tiazolinnak bizonyult. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, így halványsárga habot kapunk, amelyről NMR spektrográfíai vizsgálattal megállapítottuk, hogy azonos az 1. 10 példában keletkezett tioacetáttal, azonban kissé több tiazolin szennyezést tartalmaz. 4. példa A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a 15 különbséggel, hogy 3,5 ml trimetilfoszfitot és 5 ml ecetsavanhidridet alkalmazunk, így 857 mg tiazolinl és 3,9 g 1. példa szerinti tioacetátot kapunk. 5. példa 20 A 3. példában ismertetett eljárást ismételjük meg 2,5 ml trimetilfoszfitot és 10 ml ecetsavanhidridei használva. így 1 g tiazolin és 3,86 g 1. példa szerint: tioacetát keletkezik. A 3-5. példában az ecetsavanhidrid és a penicillin 25 szulfoxid mólaránya 2:1, 5:1 és 10:1. A magasabb mólarány kevesebb tiazolint és több kívánt tioészterl eredményez. Azonban a mólaránynak 5:1-ről 10:l-re történő emelkedése nem jelentős a termelés növelése szempontjából. 30 6. példa 5 g 6-ftálimido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavtriklóretilészter-szulfoxid, 2 ml trimetilfoszfit és 5 mi ecetsavanhidrid benzolos oldatát 24 órán át visszafo- 35 lyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet hatszor 100-100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva 4,5 g fehér habot kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat csak egy 40 terméket mutatott ki, amely kevésbé volt poláros, mint a kiindulási anyag. Ezt az anyagot az NMR-vizsgálat l-[l'-(2, 2,2-triklóretoxikarbonil)-2'-butenil]-2-ß-acetiltio-3- j3-ftálimido-4-oxo-azetidinnek mutatta. Trietilaminnal történő kezelése l-[l'-(2, 2,2-tri- 45 klóretoxikarbonil) -1 - izobutenil] - 2 ß-acetiltio- ß -ftálimido-4-oxo-azetidint eredményez. Analízis: C20 Hi 7 N 2 0 6 Cl 3 S-re számítva: C = 46,22; H = 3,30; N = 5,39. 50 2'-telítetlen izomer: mért: C = 45,97; H = 3,56; N = 5,12. 1'-telítetlen izomer: mért: C = 46,20; H = 3,51; N = 5,19. A 2'-telítetlen-izomer [a]D értéke diokánban mérve 55 = —144° és az 1'-telítetlen-izomer [a]D értéke dioxánban mérve = -33°. 7. példa 50 g 6-(fenoxiacetil)-amino-2,2-dimetil-penam-3- 60 karbonsav-triklóretilészter-szulfoxid, 25 ml trimetilfoszfit és 55 ml ecetsavanhidrid 300 ml toluolos oldatát 16 órán át 100 °C-on melegítjük. A lehűtött oldatot vízzel jól átmossuk és az oldószert vákuumban lepárolva olajos terméket kapunk. Az NMR-vizsgálat során ez az olaj a kívánt tioacetát 1'- és 2'-telítetlen izomerjei keverékének mutatkozott. Az elegyet 1 ml trietilamin benzolos oldatával kezelve a 2'-izomer l'-izomerré (1. példa terméke) alakul át, amely halványsárga habként keletkezik. Az l'-izomer NMR-spektruma a feltételezett szerkezetet igazolja. Mint az 5. és 6. példából látható, az eljárás során keletkezett tioészter-2'-telítetlen izomerjének lúggal enyhe körülmények között történő kezelése az oldallánc kettős kötéseinek 1'-helyzetbe történő izomerizációját eredményezi. így egy ilyen izomer az la általános képletnek felel meg, amelyben A, R' és W a fent megadott jelentésű. A kettős kötéseknek ez az átrendeződése olyan bázis jelenlétében megy végbe, melynek disszociációs állandója nagyobb mint 10JO, 0 °C-50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C— 30°C tartományban, 30 percnél nem hosszabb ideig tartó kezelésnél. Maga a bázis oldószerként is szolgálhat az izomerizáció során, vagy inert oldószert is, mint metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetil-form -amidot használhatunk. A bázis lehet szerves, vagy szervetlen, például nátriumhidroxid, nátriumkarbonát, nátrium-metoxid, kálium-metoxid, trimetilamin, N,N-dimetil-anilin, piridin, dimetilamin, piperidin vagy ammónia. A tioészterre számítva körülbelül egyenértéknyi mennyiségű bázist használhatunk. A tioészterek, melyben R' karboxilcsoport, enyhe antibakteriális hatást mutatnak gram-pozitív baktériumokkal szemben. E tioészterek azonban sokkal alkalmasabbak a cefalosporin antibiotikumok előállítása során intermedierként alkalmazva. Egy oxidálószerrel történő kezelés során a tioészterek 3-hidroxi-3-metil-cefalosporinná alakulnak át. Egy ilyen 3-hidroxicefalosporint dehidratálva 3-helyzetben telítetlen vegyületet kapunk. 8. példa 1 g 6-ftálimido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-triklóretilészter-szulfoxid, 0,5 ml trimetilfoszfit és 1,6 ml izovajsavanhidrid 30 ml dioxánnal készített oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítva 689 mg fehér habot kapunk. Ez az anyag a mágneses magrezonancia spektrum alapján a kívánt tiobutirát 2'-izomerjének, azaz l-[(r-triklóretoxikarbonil) - 2' - izobutenil] - 2 - ß - butiriltio - 3 -j3-ftálimido-4-oxo-azetidinnak bizonyult. A terméket trietilaminnal kezelve halványsárga habot kapunk, mely a mágneses magrezonancia spektrum alapján az : l'-telítetlen izomernek, azaz l-[(l'-triklóretoxikarbonil)-rizobutenil] - 2-|3-butiril-tio-3-|3-ftálimido-4-oxo-l-azetidinnek bizonyult. A 2'-izomer NMR spektrumában jellemző sávok 108, 116, 139, 141, 293, 349, 378 és 472 cps-nél vannak. 3
