165334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-tioészterek előállítására
165334 7 9. példa 1 g 6-ftákmido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-triklóretilészter-szulfoxid, 0,5 ml trimetilfoszfit és 1 ml hangyasav-e cetsav-vegyes-anhidrid 20 ml dioxánnal készített oldatát 20 órán át visszafolyatás közben 5 forraljuk. A kapott terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítva 639 mg fehér habot kapunk, mely a mágneses magrezonancia spektrum alapján a kívánt tioacetát 2'-telítetlen izomerjének bizonyult. A terméket tioetilaminnal kezelve az l'-te- 10 literien izomerré alakítjuk át. A kapott termékek megegyeznek a 6. példa szerinti megfelelő izomerekkel. Az 1'-telítetlen izomer NMR-spektrumában a jellemző sávok 130, 134, 136, 293, 346, 352, 377, 383 és 441 cps-nél vannak. 15 10. példa 10 g 6-fenilglicil-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-trihidrát 86 ml vízzel készített szuszpenziójához pH 6,9 érték elérésig szobahőmérsékleten 20 dinátrium-hidrogén-foszfátot adunk. Az elegyhez 8,0 ml ecetsavanhidridet adunk részletekben, miközben a pH-t további dmátrium-hidrogén-foszfát hozzáadásával 6,0 értékben tartjuk. 4,5 g dinátrium-hidrogénfoszfát hozzáadása (14 ml vízzel utánamosva) után 25 az utolsó részlet ecetsavanhidridet egyszerre adjuk a reakcióelegyhez. öt perc múlva zavaros, 3,7 pH-értékű oldat keletkezik. 15 perc múlva ezt 5 °C-ra hűtjük és 4,30 ml 40%-os perecetsavat adunk hozzá lassan, a hőmérsékletet hűtéssel 10 °C alatt tartva. 15 30 perc alatt az adagolást befejezzük, a tiszta reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és a pH-értéket 70^os metánszulfonsav-oldat hozzáadásával 1,9 értékre állítjuk be. A pH fokozatos csökkenése során pH 2,5 értéknél oltókristályt adunk az elegyhez, mire gyors 35 kikristályosodás indul meg. 50 C°-on történő szárítás után 8,55 g fehér 6-(N-acetil)-fenilglicil-amino - 2,2 - dimetil -penam-3-karbonsav-szulfoxidot kapunk, mely néhány napon át történő állás közben 8,80 g súlyú lesz. Ez monohidrát képződésével 40 magyarázható. Op.: 172 °C (bomlás közben). A fentiekben nyert termék 1 g-ját 60 ml száraz tetrahidrofuránban 30 percig 6 g 4A típusú molekulárszűrővel keverjük. Az elegyet leszűrjük, a maradékot 20 ml száraz tetrahidrofuránnal mossuk, és a 45 szüredéket egyesítjük a mosófolyadékkal. Az egyesített oldathoz 1,40 ml trietil-amint adunk, így a trietilammóniumsó oldata keletkezik. Az oldatot egy részletben 1,21 g pivaloilklorid 50 ml száraz tetrahidrofurános, —10 °C-ra hűtött oldatához adjuk. A 50 kapott elegyet 30 percen át nitrogénatmoszférában keverjük, a teljes vegyes anhidridképződésének elősegítésére. Ezután az elegyhez 1,5 ml vízmentes dimetilamint adunk egy részletben —10 °C hőmérsékleten, és a keverést 30 percig folytatjuk -10 és 0 °C közötti 55 hőmérsékleten. Ezután az elegyet 150 g tört jégre öntve kicsapjuk a terméket. Mivel azonban a termék oldható, az elegyet forgó bepárlón vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml hideg vízben oldjuk, az oldatot pH 2 értékig savanyítjuk 70%-os 60 8 vizes metánszulfonsawal. A vizes oldatot nátriumkloriddal telítjük, és kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és forgó bepárlón sziruppá pároljuk be. A maradékot 100 ml éterrel triturálva fehér szemcsés anyag keletkezik, melyet leszűrünk, éterrel mosunk és szárítunk. Kitermelés 2,33 g. NMR-spektroszkópia szerint ji termék pivalinsawal szennyezett. A terméket 100 ml éterben oldjuk és visszafolyatás közben forraljuk. A pivalinsav ily módon történő eltávolítása sem elég hatékony azonban. A terméket elválasztva 2,21 g 145-147 °C olvadáspontú 6-(N-acetil>fenilglicilamino- 2, 2- dimetü-penam-3-karbonsav-N,N-dimetilamidszulfoxidot kapunk. Az ily módon előállított amid 1,0 g-jának, 1,0 ml trimetilfoszfitnak és 2 ml ecetsavanhidridnek 20 ml száraz dioxánnal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk (104 °C-on), 2,5 órán át, száraz nitrogénatmoszférában. A dioxánt ezután forgó bepárlón eltávolítjuk, és a maradékot többször 50 ml éterrel trituráljuk. Az oldószer eltávolítása után 0,56 g halványsárga olaj marad vissza, az éteres extraktumok bepárlásával pedig 0,82 g, ugyancsak halványsárga olajat kapunk. Mindkét sarzs foszfitszagú, és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során azonosnak bizonyulnak. A 0,56 g anyag NMR-spektruma a keletkezett anyagot l-[(r-dimetilkarboxamido)-2'izobutenil] - 2-acetü-tio-3-(N-acetÜ)-fenilghcilamino-4-oxo-azetidinnek mutatta. Az NMR-spektrum a következő eredményeket mutatta: A) A kiindulási anyag geminális metil-sávja eltűnik. B) Az acetamido- és tioacetilcsoport acetil-sávja megjelenik. C) 1,85 5-nál megjelenik a- C (= CH2 ) - CH 3 [csoportnak megfelelő széles metilsáv. D)Az N,N-dimetil-sáv 3,0 Ő közelében késleltetett. E) 5,4-6,48 ő között a /3-laktám-sáv késleltetett. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű azetidin-tioészterek előállítására, mely képletben A jelentése ftáümidocsoport vagy (Cm H 2 +i)-CO-NH általános képletű csoport, mely képletben m értéke 0 és 8 közötti egész szám, és mely csoport adott esetben fenil-, fenoxi-, hidroxi-, aminoés/vagy di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoporttal szubsztituált, R' jelentése -CO-O-R", -CO-NHZ vagy -CO—NZ2 általános képletű csoport, hol R" jelentése rövidszénláncú alkil-, nitrobenzil- vagy halogén(rövidszénláncú)-alkil-csoport, Z jelentése pedig rövidszénláncú alkilcsoport, és W rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű penicillin-szulfoxid-vegyületet, mely képletben A és R' jelentése a fent megadott, legalább egyenértéknyi mennyiségű tri-(l—4 szénatomos)-alkilfoszfittal rea-4
