165334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-tioészterek előállítására
165334 3 kezhet, például a benzoilamino- vagy fenoximetil-karbonil-amino-csoport. Bár a penicillin 6-amino-csoportjának acilezése jól ismert művelet, egy másik acücsoportnak a penicillinbe kémiai módszerekkel történő bevitele lehetővé teszi, hogy A csoportot bármely 5 olyan karbonsavból képezhessük, amelynek acilgyöke a penicillinmaghoz kapcsolódhat. Az irodalomban számtalan ilyen csoport ismeretes. R' olyan csoport lehet, amely a penicillin-gyűrű 3-helyzetében állhat. Jellegzetes ilyen csoportok a [Q leírás elején R'-ként megadott gyökök. így R' alkanoiloximetü- vagy karboxiamido-csoport, vagy egy észtercsoport lehet. így R' például hidroximetil-, etoximetil-, acetoximetil-, benzoiloximetil-, p-hidroxi-benzoil-oximetil-, 15 N-fenükarboxamido-, N-ciklohexil-karboxamido-, N-oktilkarbox-amido-, metoxikarbonil-, t-butoxikarbonil-, benzil-oxikarbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-,triklóretoxikarbonil- vagy p-metoxi-benziíoxi-karbonilgyök. A legáltalánosabb penicillinek azok, melyekben 20 R' észtercsoport. Előnyösek azok az észtercsoportok, melyek könnyen lehasíthatok. Ilyen könnyen lehasítható észtercsoportok a terc-butil-, benzil-, benzhidril-, triklóretil-, p-nitrobenzil-vagy p-metoxi-benzilésztercsoportok. 25 A tioészter termékben szereplő W csoport a reakció során alkalmazott savanhidridből származik. Bár nem kívánunk elméletet alkotni a reakció lefolyására, valószínű, hogy közbenső termékként egy szulfhidril. vegyület képződik, és ezt észterezi a savanhid- 30 rid. így W metilgyök lesz, ha ecetsavanhidridet alkalmazunk, etilgyök, ha propionsavanhidridet alkalmazunk, propilgyök, ha vajsavanhidridet és fenilgyök, ha benzoesavanhidridet alkalmazunk. Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy R, R', R" 35 és Z csoportok más gyököket is jelenthetnek, melyek egyenértékűek a megadott csoportokkal. A leglényegesebb eleme a kiindulási alapanyagnak a szulfoxidált penamváz. Az eljárás során a penicillin-szulfoxidot legalább 40 egyenértéknyi mennyiségű trialkilfoszfittal kezeljük 40 °C—125°C közötti hőmérsékleten, legalább egyenértéknyi mennyiségű ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid vagy benzoesavanhidrid jelenlétében. 45 Az alkalmazott trialkilfoszfit alkilrésze 1—4 szénatomot tartalmaz. Ilyen trialkilfoszfit például a trimetilfoszfit, trietilfoszfit, tripropilfoszfit vagy tri-n-butilfoszfit. Legelőnyösebb a trimetilfoszfit és trietilfoszfit, mert a reakció befejeztével könnyen eltávolít- 50 hatók. Az előnyös reakcióhőmérséklet 50 °C és 120 °C között van. A reakciót előnyösen semleges oldószerben, például szénhidrogénekben, például benzolban vagy toluolban, vagy éterekben, például dioxánban 55 vagy etilénglikol-dimetiléterben végezzük. Magától értedődik, hogy a hidroxil-, merkapto- és aminocsoportokat a kiindulási penicillin-szulfoxidban a reakció folyamán a jól ismert eljárásokkal védjük. Például a hidroxil- és merkaptocsoportokat általában 60 4 egy könnyen leválasztható észterré vagy tioészterré, például formiáttá, acetáttá vagy a trifluoracetáttá történő átalakítással védjük. Az aminocsoportokat egy könnyen eltávolítható csoport, például a trifenilmetil-, trifenilszilil-, t-butiloxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, rövidszénláncú alkanoilvagy benzoilcsoport szubsztitúciójával vagy acetecetsav metilészterrel képzett enaminként védhetjük. Az alkalmazott védőcsoport fajtájának a találmány szempontjából nincs jelentősége. A tioészter előállítását a következő példákban mutatjuk be: 1. példa 5,0 g 6-(fenoxiacetil)-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-(2, 2,2-triklóretil)-észter-szulfoxid, 1,1 ml ecetsavanhidrid és 5 ml trimetil-foszfit 100 ml toluolos oldatát 14 órán át 95 °C-96 °C hőmérsékleten melegítjük. Szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat két fő komponenst mutatott ki, melyek Rf értéke 0,65 és 0,78. A 0,78 R f értékű folt a tiakozin mellékterméknek, a 0,65-ös folt pedig a kívánt tioacetátnak felel meg. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a félszilárd maradékot izopropilalkohollal trituráljuk. A kapott fehér csapadékot (2,10 g) 25 ml izopropil-alkoholból átkristályosítva 1,75 gtiazolin mellékterméket kaptunk (op. 138-140 C). A vegyület szerkezetét infravörös NWR és UV-spektrum alapján ellenőriztük és ez azonosnak bizonyult egy autentikus mintával, amelyet penicillin-V-szulfoxid triklóretilészter és trimetilfoszfit ecetsavanhidrid nélkül végzett reakciójával állítottunk elő. A fenti triturált maradékról leöntött izopropilalkoholt vákuumban bepárolva 2,75 g világossárga féligszilárd terméket kapunk. Ezt széntetrakloridban oldjuk és ismét vákuumban bepároljuk. Az eljárást még kétszer megismételve, az izopropilalkohol nyomait is eltávolítjuk. Végül a széntetrakloridot vákuumban eltávolítva 2,50 g l-[l'-(2, 2,2-triklóretoxikarbonil)-2'-butenil]-2-|3- acetiltio-3 j3-fenoxiacetil-amino4-oxo-azetidint kapunk, melynek IR-spektruma igazolja a feltételezett szerkezetet. Ha az ecetsavanhidrid és a penicülin-szulfoxid közötti mólarány 10:1 értékre nő, növekszik a keletkezett tioészter mennyisége is. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg p-nitrobenzilésztert alkalmazva a triklóretilészter helyett. A reakció terméke az l-[l'-(p-nitrobenzoxikarbonil)-2'butenil] - 2/3-acetiltio-3ß-fenoxiacetil-amino-4-oxo-azetidin, melynek NMR-spektruma igazolja a feltételezett szerkezetet. 3. példa 5,0 g 6-(fenoxiacetil)-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-triklóretilészter-szulfoxid, 2,5 ml trimetilfoszfit és 2 ml ecetsavanhidrid 50 ml dioxános oldatát 2
