165334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-tioészterek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI I HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. IX. 9. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1970. IX. 10. (71 218) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1976. II. 29. (EI-391) 165334 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 25/02 C 07 d 99/22 Feltaláló: HATFIELD Lowell DeLoss vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Ely Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás azetidin-tioészterek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás I általános képletű azetidin-tioészterek előállítására, melynek során egy II általános képletű penicillin-szulf oxidot tri-(l—4 szénatomos)-alkilfoszfittal kezelünk, ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid vagy benzoesavan- 5 hidrid jelenlétében, 40 °C-125°C közötti hőmérsékleten. Az I és II általános képletben A jelentése ftálimidocsoport vagy (CmH 2m +i) -CO-CH- általános képletű csoport, mely kép- 10 "képletben m értéke 0 és 8 közötti egész szám, mely csoport adott esetben fenil-, fenoxi-, hidroxi-, amino és/vagy di-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoporttal szubsztituált, R'jelentése -CO-O-R", -CO-NHZ vagy -CO- 15 NZ2 általános képletű csoport, ahol R" jelentése rövidszénláncú alkil-, nitrobenzik- vagy halogén(rövidszénláncú)-alkilcsoport, Z jelentése pedig rövidszénláncú alkilcsoport, és W rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. 20 A penicillinek és cefalosporinok igen értékes antibiotikumok, ezért kémiai átalakításuk nagy jelentőségű lehet. A penicillinek egyik ilyen átalakítását ismerteti a 3 275 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, melyben penicillin-szulf- 25 oxidok átalakítását írják le 3-helyzetben metilcsoportot tartalmazó cefalosporinokká. Ezek a cefalosporinok magas aktivitással rendelkeznek. Penicillin-szulfoxidok másik átrendezését írja le Cooper a J. Atm. Chem. Soc. 92 2575 (1970) cikké- 30 ben. E módszer szerint egy penicillin-szulfoxidot trialkilfoszfittal vagy trifenilfoszfinnal kezelnek, és ily módon tiazolin azetidinon-származékokat állítanak elő. Ezek a termékek azután értékes antibiotikumokká alakíthatók át. A találmányunk szerinti eljárás sorári, haipenicnlinszulfoxidot legalább egyenértéknyi trialkilfoszfittal kezelünk karbonsavanhidrid jelenlétében, 0-laktámgyűrűt tartalmazó tioészter keletkezik. Az ilyen tioészterek peroxidos jellegű oxidálószerrel cefalosporinokká alakíthatók át. Ezenkívül maguk a tioészterek is rendelkeznek baktériumellenes aktivitással. A penicillin-szulfoxid kiindulási anyagot az általában a penicillin-szulfoxidok előállítására alkalmazott eljárásokkal, például a 3 197 466 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott eljárással állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként használt penicillin-szulfoxid karboxilcsoportja előnyösen észterezhető, hogy megvédjük az átrendeződési reakció során. A penicillinészterek az irodalomból közismertek. Előnyösek az olyan észtercsoportok, melyek könnyen eltávolíthatók. Ilyen csoport a terc-butil-, benzil-, metoxibenzil-, nitrobenzil-, benzhidril-, triklóretil- vagy a fenacilcsoport. További észterező csoport például a metil-, etil-, 3-metil-, 3-butenil- vagy a 3-metil-3-butinil-gyök. A képletekből látható, hogy A a penicillin 6-helyzetéhez kapcsolódó acil-amino-csoport. Ez előnyösen olyan csoport lehet, amely fermentáció során kelet-165334 1
