165323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új !H-S- triazolo [4,3-A] [1,4] benzodiazepinszármazékok előállítására

7 165323 mint kondenzálószert. Ezzel szemben a gyűrűzárási reakciót és az Rt

' monoaril-metoxi-csoport lehasítását adott esetben azonos munkamenetben is lefolytathatjuk halogén-hidrogén, mint kondenzálószer alkalmazásával. A IV általános képletű kiindulási anyagok közül néhányat a 6916543 alapszámú holland szabadalmi bejelentés és a 741 317 számú belga szabadalmi leírás ismertet. Az ismert vegyületek további analógjait hidrazin-hidrát és olyan vegyületek reakciójával állítjuk elő, melyek a hidrazinocsoport helyett aminovagy helyettesített aminocsoportot, merkapto-, metil-tio- vagy metoxicsoportot tartalmaznak és egyebekben a IV általános képletnek felelnek meg. A reakciót például metanolban vagy etanolban, adott esetben 1—3% jégecet hozzáadásával, szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióhoz szükséges benzodiazepinszármazék számos képviselője ismert, lásd többek között L.H. Sternbach és E. Reeder: J. Org. Chem. 26, 1111* (1961); S.C. Bell és munkatársai: J. Med. Chem. 5, 63 (1962); G.A. Archer és L.H. Sternbach: J. Org. Chem. 29, 231 (1964); az 1 023 793 számú angol szabadalmi leírás,, valamint az 1 933 986 és 2 114 441 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat. Az V általános képletű karbonsavak rövidszénláncú alkil-észterei nagyobbrészt ismertek. Ugyancsak ismert már az ilyen savak néhány rövidszénláncú orto-alkil-észtere, míg a továbbiak szokásos módon, például ismert, vagy az önmagában ismert módszerekkel előállítható nitrilekből kaphatók. A VI általános képletű kiindulási anyagokat például a IV általános képletű vegyületekből és az V általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaiból,. előnyösen kloridokból vagy anhidridekből állítjuk elő, enyhe reakciókörülmények között, vagyis az I általános képletű vegyületekhez vezető gyűrűzárástól eltérő reakciókörülmények között. így például valamely V általános képletű karbonsav kloridját vagy anhidridjét valamely IV általános képletű vegyülettel szobahőmérsékleten, vagy némileg magasabb hőmérsékleten, iners szerves oldószerben — így például kloroformban, metilén -kloridban vagy tetrahidrofuránban — savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében vagy anélkül, körülbelül 1/2-5 óra hosszat reagáltatjuk. VI általános képletű kiindulási anyagokká alakíthatók továbbá azok az IV általános képletnek egyebekben megfelelő vegyületek, melyek a 2-hidrazino-csoport helyén metoxicsoportot tartalmaznak enyhe reakciókörülmények között, például N,N,N'N'N",N"-hexametil-foszforsav-triamidban, 80—120 C° hőmérsékleten, vagy metanolban, mintegy 2—3% jégecet hozzáadásával szobahőmérsékleten, vagy valamivel magasabb, körülbelül 50 C° hőmérsékletig, valamely V általános képletű karbonsav hidrazidjával reagáltatva. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek adott esetben szervetlen vagy szerves savakkal a szokásos módon addíciós sókká alakíthatók. A sóképzésre felhasználható például a klór-hidrogén, brómhidrogén, kénsav, foszforsav, perklórsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy citromsav, előnyösen valamely oldószer, például aceton, metanol, etanol, éter, vagy ezek keverékei jelenlétében. Az I általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előnyösen 5 perorálisan vagy rektálisan adagolhatok, de a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók vizes oldatai parenterálisan is felhasználhatók. A napi dózis melegvérűekre 0,01 -2 mg/kg között változik. Megfelelő dózisegységforma, mint a drazsék, tabletták, 10 szuppozitóriumok, előnyösen 0,5-25 mg találmány szerinti hatóanyagot, vagyis valamely I általános képletű vegyületet, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza. Az említett dózisegységformák, valamint a gyógyászatilag elfogad-15 ható sók vizes oldataival készített ampullák, a szokásos módon állíthatók elő. A következő példák az I általános képletű új vegyületek, valamint az eddig nem ismert kiindulási anyagok előállítását szemléltetik közelebbről, anélkül, 20 hogy a példák a találmány oltalmi körét korlátoznák. A példákban petroléterként minden esetben 40—65 C° forráspontú petrolétert használunk. 1. példa 25 a) 10,5 g (0,05 mól) 2-amino-3,4-dihidro-7-klór-5H-l,4-benzodiazepin-5-on, 9,9 g (0,055 mól)benziloxi-ecetsav-hidrazid [lásd Curtius és N. Schwan: J. prakt. Chem. [2] 51, 353 (1895)] és lOOmlhexametil-foszforsav-triamid oldatát 4 óra hosszat 140 C°-on 30 melegítjük. A reakcióelegyről ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénkloriddal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szirupszerű maradékot 35 etil-acetát és petroléter elegyből átkristályosítva l-(benziloxi-metil)-4,5-dihidro-8-klór-6H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk; olvadáspont 157-159 C°. Kitermelés: 39%. b) 1,77 g (0,005 mól) l-(benziloxi-metil)-4,5-di-40 hidro-8-klór-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-on és 80 ml benzol forró oldatához, visszafolyatás és keverés közben 1,82 g (0,005 mól) fenil-magnézium-bromid és 4 ml éter oldatát adagoljuk. A kapott szuszpenziót 1 óra hosszat visszafolyatás közben 45 melegítjük, majd lehűtjük és etil-acetát és víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk és bepároljuk. A szirupszerű maradékot etil-acetát és izopropanol (7:1) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Az eluált, nyers reakciótermé-50 ket (Rf

: 0,56; etil-acetát és izopropanol 7:2 elegy) etil-acetát és petroléter elegyébó'l átkristályosítva l-(benziloxi-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-benzodiazepint kapunk; olvadáspont: 162-164 C°. A kristályos termékek kitermelése: 5%. 55 Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet, ha az l-(benziloxi-metil)-4,5-dihidro-8-klór-6H-s-triazon-10 [4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-ont a megadott, mindenkor 0,005 mólnak megfelelő mennyiségű kiindulási anyaggal reagáltatjuk és a nyersterméket etil-60 acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk: 1,92 g 1- [(p-metoxi-benziloxi) -metil]-4,5 -dihidro-8-klór-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-onból az 1-[(p-metoxi-benziloxi)metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazo-10[4,3-al [1,4] benzodiazepine' olvadáspont: 65 157-159 C 4