165323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új !H-S- triazolo [4,3-A] [1,4] benzodiazepinszármazékok előállítására

9 165323 10 A példa a) lépésének kiindulási anyagát a következő módon állítjuk elő [lásd M. Júlia: Chim. thérap. 5 (5) 343-346 (1970)]: 40 g (0,201 mól) 6-klór-2H-3,l-benzoxazin-2,4 (lH>dion 40 g (0,398 mól) trietil-amin és 600 ml piridin oldatához 31 g (0,201 mól) amino-acetonitrilhidrogén-szulfátot adunk és az elegyet 80 C°-on, 3 óra hosszat, a szén-dioxid-fejlődés megszűnéséig melegítjük. A reakcióelegyet ezután metilén-klorid és víz eleggyel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szirupszerű maradékot etil-acetát és metanol (9:1) elegyében oldjuk és az oldatot alumínium-oxiddal töltött oszlopon szűrjük. A szűrletet bepárolva és a maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítva 2-amino-5-klór-N-(cianometil)-benzamidot kapunk; olvadáspont: 154-155 C°. Kitermelés: 76%. 1,92 g (0,08 mól) nátrium-hidrid (3,85 g 50%-os ásványolajos szuszpenzió alakjában) 200 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 20 perc alatt 11,0 g (0,055 mól) 2-amino-5-klór-N-(cianometil)-benzamid 70 ml abszolút tetrahidrofuránban levő oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A felesleges nátrium-hidridet etanol hozzáadásával elbontjuk, majd az elegyet bepároljuk. A kristályos maradékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 2-amino-3,4-dihidro-7-klór-5H-l,4-benzodiazepin-5-ont kapunk; olvadáspont: 269-270 C°. Kitermelés: 81%. 2. példa 1,77 g (0,005 mól) l-(benziloxi-metil)-4,5-dihidro-8-klór-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6on és 80 ml benzol oldatához 0,12 g (0,005 mól) nátrium-hidridet adunk. A kapott szuszpenziót 10 percig 20 C°-on keverjük, majd a reakcióelegyhez 4 ml éterben oldott 1,82 g (0,005 mól) fenil-magnézium-bromidot adunk. A szuszpenziót 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük és etil-acetát és víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk.és bepároljuk. A szirupszerű maradékot az 1. példa b) eljárásával analóg módon etil-acetát és izopropanol (7:1) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Az eluált nyersterméket etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítva 1 -(benzil-oxi-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s.triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint kapunk; olvadáspont: 162-164 C°. Kitermelés 4%. 3. példa 2,84 g 2-hidrazino-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint [lásd Kanji Meguro és Yutaka Kuwada: Tetrahedron Letters 1970, 4039 (1970), valamint a 741 317 számú belga szabadalmi leírás] és 5,8 g metoxi-ortoecetsav-trietil-észtert (lásd 2 422 598 számú USA-beli szabadalmi leírás) 100 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, illetve oldunk. Az elegyhez keverés közben 1 ml tömény kénsavat csepegtetünk és 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumot metilénkloriddal és vízzel kirázzuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítva l-(metoxi-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepint kapunk; olvadáspontja: 185—191 C°. Kitermelés: 34%. 5 Analóg módon állítjuk elő: 6,2 g etoxi-ortoecetsavas-trietil-észter [lásd S.M. McElvain és Ph.M. Walters: J. Amer. Chem. Soc. 64, 1963-1965 (1942)] alkalmazásával az l-(etoxi-me-10 til)-6-fenil-8-klór-4H- s-triazolo[4,3-a] [ 1,4] benzodiazepint, olvadáspont: 161—165 C° (etü-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítva); kitermelés: 31%; 4,9 g (dimetil-amino)-ortoecetsavas-trimetil-észter [lásd R. Nicoletti, L. Baiocchi: Ann. Chim. (Róma) 15 50, 1502-1509 (I960)] alkalmazásával az l-[(dimetii-amino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint, olvadáspont: 165-166 C° (etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva), kitermelés: 27%. 20 4. példa 2.84 g 2-hidrazino-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin, 5,9 g benziloxi-ecetsav-etil-észter és 50 ml hexametil-foszforsav-triamid oldatát 5 óra hosszat 25 140 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel kirázzuk, majd a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát 30 és petroléter elegyéből átkristályosítva l-(benziloximetil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a]-[ 1,4]benzodiazepint kapunk; olvadáspont: 162—164 C°. Kitermelés: 25%. 35 5. példa 3.85 g 3-etoxi-propionsav-2'-(5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin-2-il)-hidrazid és 40 ml hexametilfoszforsav-triamid oldatát 6 óra hosszat 150 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban be-40 pároljuk, a maradékot metilén-klóriddal és vízzel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítva l-(2-etoxi-etil)-45 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint kapunk; olvadáspont: 128-132 C°. Kitermelés: 26%. A kiindulási anyagként alkalmazott hidrazidot a következő módon alítjuk elő: 3-etoxi-propíonsav-metilészter [C.E. Rehberg és 50 munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 68, 544-546 (1946)] és hidrazin-hidrátból abszolút etanolban 25 C°-on, 3 nap alatt előállított 3,44 g 3-etoxi-propionsav-hidrazidot (olvadáspont: 34 C°) 6,02 g (2-metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepinnel [lásd G.A. 55 Archer és munkatársai: J. Org. Chem. 29, 231 (1964)]60 ml hexametil-foszforsav-triamidban 100 C°-on 5 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénklorid és víz elegyével kirázzuk, majd a szerves fázist 60 elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol és benzol elegyéből átkristályosítva 3-etoxi-propionsav-2'-(5-fenil-7-klór-3H-1,4-diazepin-2-il)-hidrazidot kapunk, olvadáspont: 218,5—220 C°. 65 Kitermelés: 18%. 5