165319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-4H-S- triazolo [1,5-A][1,4] benzodiazepinek és ezek savaddiciós sói előállítására

11 165319 12 zist elválasztjuk, háromszor 100—100 ml jeges vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és 30 C° hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-metanol metánszulfonsavészterét sötétsárga színű, nem kristályosodó olaj alakjában kapjuk meg, és tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább. Kitermelés: 90%. 2. példa 4,9 g (0,015 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-metanolból és 2,58 g (0,023 mól) metánszulfonsavkloridból az 1. példa g) pontja szerint készített metánszulfonsavésztert 50 ml metanolban oldjuk, az oldatot ammóniagáz bevezetésével állandóan telített 100 ml forró metanolba csepegtetjük. A keveréket 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az ammónia bevezetése mellett, majd a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml 0,ln nátriumdioxidoldatot adunk, és 100—100 ml benzollal háromszor extraháljuk. A benzolos extraktumot 50 ml vízzel egyszer, majd 100 ml 0,ln ecetsavval többször mossuk. A savas extraktumokat egyesítjük, tömény ammóniával kb. 9—9,5 pH-értékre meglúgosítjuk, és 100—100 ml benzollal kétszer extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat 100 ml vízzel és 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az 1,7 g maradékot 3:5:2 arányú éter-etilalkohol-trietilaminban oldjuk és taz oldatot 170 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 3:5:2 arányú éter-etilalkoholtrietilamin elegyet használunk. A kívánt reakcióterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Amorf 2-aminometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4] benzodiazepint kapunk, amely 69—75 C° hőmérsékleten elfolyósodik. Kitermelés: 35%. 3. példa 2,55 g (0,03 mól) piperidin 30 ml dimetilszulfoxidos oldatához 15—17 C° hőmérsékleten lassan 6,05 g (0,015 mól) nyers 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-metanol metánszulfonsavészterének 50 ml dimetilszulfoxidban készült oldatát csepegtetjük, és további 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 400 ml jeges vízre öntjük, és 100—100 ml éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist 80—80 ml vízzel kétszer és 50 ml telített nátriumklorid oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1:1 arányú benzol-metilénklorid elegyben oldjuk, és az oldatot 100 g bázikus alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, azonos oldószerkeverékkel eluálunk. A kívánt reakcióterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. Amorf 2-piperidinometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a]' [1,4] benzodiazepint kapunk, amely 55—64 C°-on elfolyósodik. Kitermelés: 52%. 5 Analóg módon állíthatjuk elő 6,05 g (0,015 mól) 6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-metanol metánszulfonsavészteréből 5.4 g (0,077 mól) pirrolidinnel az amorf 2-[(lpirrolidinil)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-tria-10 zolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepint, amely 53—63 C°on elfolyósodik. Kitermelés: 35%; 2,61 g (0,030 mól) morfolinnal a 2-morfolinometil-6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepint, amelynek olvadáspontja éterből 15 történő kristályosítás után 111—113 C°. Kitermelés: 45%; 3.05 g (0,030 mól) 1-metilpiperazinnal a 2-[(4-metil-l-piperazinil)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4] benzodiazepint, amelynek 2o olvadáspontja, éterből történő kristályosítás után 162—163 C°. Kitermelés: 41%; 2,4 g (0,080 mól) metilaminnal az amorf 2-[(metilamino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s^triazolo [1,5-a] [1,4]-benzodiazepint, amely 56—67 C°-25 on elfolyósodik. Kitermelés: 56%. 4. példa 30 a) A 3. példával analóg módon 2,4 g (0,080 mól) metilaminból és 6,32 g (0,015 mól) nyers 6-(o-f luorf enil)-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-metanol metánszulfonsavészterből kiindulva 2-(metilamino-metil)-6-(o-fluorfe-35 nil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepint kapunk. E vegyület 330 ml etilacetátos oldatához éteres sósavoldatot adunk, míg a vízzel elkevert minta pH-értéke kb. 2 nem lesz. Hosszabb hűtés után a kicsapódott kristályokat 40 leszűrjük, és etilalkoholból kétszer átkristályosítjuk. A szárítás után kapott hidroklorid kétszeres moláris mennyiségű kristályvizet tartalmaz, és 247—249 C° hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 47%. 45 Analóg módon 2,4 g (0,08 mól) metilaminból és 6,57 g (0,015 mól) nyers 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-metanol metánszulfonsavészterből kiindulva 2-(metilamino-metil)-6-klórfenil-8-klór-4H-s-50 triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Ezt a vegyületet 130 ml etilalkoholban oldjuk, és anynyi telített etilalkoholos fumársav oldatot adunk hozzá, míg a vízzel elkevert minta pH-értéke 6 lesz. Lehűtés után a kivált kristályokat leszűr-55 jük, és metanolból egyszer átkristályosítjuk. Szárítás után a kapott 2-(metilaminometil)-6-(oklórf enil)-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-fumarát (2:1) 199—201 C° hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 42%. 60 A kiindulási anyagként szükséges metánszulfonsavésztereket a következő módon állítjuk elő: b) Az 1. példa b) pontjával analóg módon 65 kapjuk 6