165319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-4H-S- triazolo [1,5-A][1,4] benzodiazepinek és ezek savaddiciós sói előállítására

13 62,5 g (0,25 mól) 2-amino-5-klór-2'-fluorbenzofenon alkalmazásával a [2-(o-fluorbenzoil)-4-klórfenilazo]-(2-klóracetamido)-malonsav-dietilésztert. Kitermelés: 84%; 86,5 g (0,25 mól) 2-amino-2',5-diklórbenzofe- 5 non alkalmazásával a [2-(o-klórfenilazo]-(2-klór-acetamido)-malonsav-dietilésztert, kitermelés: 78%. c) 51,2 g (0,10 mól) [2-(o-fluorbenzoil)-4-klórf enilazo] -(2-klóracetamido)-malonsav-dietil- 10 észter 600 ml dioxánban készült oldatához 2 órán belül 8,0 g (0,20 mól) nátriumhidroxid 400 ml vízben készült oldatát csepegtetjük. Eközben a reakciókeverék hőmérséklete a kezdeti 20 C°-ról legfeljebb 30 C°-ra emelkedik, a pH- 15 érték az adagolás befejeztével eléri a 8,5—9,0 értéket. A keveréket további 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jégecet adagolásával semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 g jeget és 100 ml 5%-os nát- 20 riumhidrogénkarbonát oldatot adunk, a keveréket 200 ml éterrel kétszer kirázzuk, és a vizes fázist félretesszük. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml jéghideg 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk, nát- 25 riumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropilalkoholból átkristályosítjuk. Szárítás után a főtermékként kapott 1- [2-(o-f luorf enil)-4-klórf enil] -5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etilészter 97—98 30 C°-on olvad, kitermelés: 47%. A fenti vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatokat (eredeti és mosóoldatok) egyesítjük, kongósavas reakcióig 10%-os sósavat adunk hozzá, és 100 ml metilénkloriddal háromszor extrahál- 35 juk. Az egyesített szerves kivonatokat 100 ml vízzel és 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Melléktermékként így nyers amorf l-[2-(o-fluorbenzoil)-4-klórfenil)-5- 40 (klórmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsavat kapunk. Ezt a nyers savat az 1. példa c) vagy d) pontjával analóg módon közvetlenül használhatjuk gyűrűzárásra. Analóg módon kapjuk 45 52,9 g (0,10 mól) [2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil-azo]-(2-klóracetamido)-malonsav-dietilészter alkalmazásával az l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etilésztert és a megfelelő 170—175 C° ol- 50 vadáspontú savat. Kitermelés: 45%. d) 16,88 g (0,04 mól) l-[2-(o-fluorbenzoü)-4-klór-f enil] -5-klórmetil-l H-l ,2,4-triazol-3-karbonsav-etilészter és 11,2 g (0,08 mól) hexametiléntetramin 250 ml abszolút etilalkoholbanké- 55 szült oldatát 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldatot 40 C° hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, a maradékot 800 ml jeges vízzel összekeverjük, és 300 ml metilénkloriddal kétszer extraháljuk. 60 A szerves fázist 60 ml jéghideg In sósavval kétszer és 60 ml vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 170 ml izopropilalkoholból átkristályosítjuk. Szárítás után a kapott 65 14 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-2-karbonsav-etilészter 177—179 C°-on olvad. Kitermelés: 90%. Analóg módon kapjuk 17,54 g (0,04 mól) l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórf enil] -5-klórmetil-I H-l ,2,4-triazol-3-kar bonsav-etilészterből a 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-striazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-karbonsav-etilésztert. Kitermelés: 86%. e) és f) Az 1. példa f) és g) pontjával analóg módon kapjuk 11,54 g (0,03 mól) 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-karbonsav-etilészterből a 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-striazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-metanolt, olvadáspontja 138—145 C° (izopropilalkoholból kristályosítva), kitermelés: 58%, és annak metánszulfonsavészterét (nyerstermék), kitermelés kb. 80%; 12,04 g (0,03 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-striazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-karbonsav-etilészterből a 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-striazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-metanolt (nyerstermék), kitermelés: 55% és annak metánszulfonsavészterét (nyerstermék), kitermelés: kb. 80%. 5. példa Az 1. példával analóg módon kapjuk 8,41 g 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-metanol metánszulfonsavészterének alkalmazásával a 2-(dimetilamino-metil)-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepint, amely éter-petroléterből történő átkristályosítás után 114—116 C° hőmérsékleten olvad, kitermelés: 38%. 6. példa a) 1,75 g (0,005 mól) 2-azidometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin 175 ml 9 5%-os vizes etilalkoholban készült oldatához 0—5 C° közötti hőmérsékleten lassan 1,69 g (0,0075 mól) ón(II)-klorid-dihidrát 24 ml 2n nátriumhidroxid-oldatban készült oldatát csepegtetjük. A reakciókeverék azonnal zavarossá válik. A csepegtetés befejezése után további 30 percig 5—10 C° hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket 2n sósavval semlegesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml 2n nátriumhidroxid-oldatot és 100 g jeget adunk, és 100 ml 5:1 arányú étermetilénklorid-eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat 20—20 ml hideg In sósavval háromszor extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, pH-értékét 5n nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, és 100—100 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Amorf 2-amino-metil-6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] 7