165319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-4H-S- triazolo [1,5-A][1,4] benzodiazepinek és ezek savaddiciós sói előállítására

9 történő átkristályosítása után 133—135 C° olvadáspontú 2- [(dimetilamino)-metil] -6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 44%. A kiindulási anyagként szükséges metánszul- 5 fonsavesztért a következő módon állítjuk elő: b) 58,0 g (0,25 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon 310 ml 4:1 arányú jégecet-tömény sósavval készült oldatát [vö. Chattaway F. D.: J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] szobahőmérsékleten kéve- 10 rés mellett 50 ml (0,25 mól) vizes nátriumnitrit oldattal diazotáljuk. A kapott diazóniumsó oldathoz 150 g jeget és gyorsan csepegtetve 52,4 g (0,208 mól) (2-klóracetamido)-malonsavdietilészter [vö. Ajay Kumar Bőse: J. Indian 15 Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)] 600 ml acetonban készült oldatát adjuk. Ezt követően 5—10 C° hőmérsékleten 20 perc alatt 276,0 g (2 mól) káliumkarbonát 500 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá, további 1 óra hosszat ke- 20 verjük, majd 200 ml benzolt és 100 ml telített nátriumklorid oldatot adunk hozzá. A benzolos oldatot elválasztjuk, 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 121 g nyers (2-benzoil- 25 4-klór-fenilazo)-(2-klóracetamido)-malonsavdietilésztert kapunk. Kitermelés: 87,5%. A kapott nyersterméket 1,5 liter dioxánban oldjuk, 36 g (0,9 mól) nátriumhidroxidot (2 liter vízben oldva) adunk hozzá, 30 percig keverjük, 30 majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml vízzel hígítjuk, 20 g aktívszenet adunk hozzá, jól átkeverjük, és tisztított kovaföldön keresztül szűrjük. A szűrlethez jó keverés mellett a kongósavas reakcióig 2n só- 35 savat adunk, a kicsapódó karbonsavat leszívatjuk, 500 ml vízzel mossuk, és 1,9 liter forró metanolból átkristályosítjuk. A kapott, ekvimoláris mennyiségű metanolt tartalmazó l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-(klór-metil)-lH-l,2,4- 40 triazol-3-karbonsav kristályok 137—138 C° hőmérsékleten zsugorodnak és bomlás mellett 169—171 C° hőmérsékleten olvadnak. Kitermelés: 63%. c) 33,2 g (0,200 mól) káliumjodidot 85 ml víz- 45 ben oldunk. A kapott oldatot 850 ml dioxánnal hígítjuk, 25 C° hőmérsékleten keverés mellett 71,5 g (0,175 mól) a b) pont szerint előállított vegyületet adunk hozzá, és az oldatot 1 óra hosszat 45—50 C°-on melegítjük. Ezután 0,5 li- 50 ter tömény vizes ammóniaoldatot adunk hozzá, a keveréket 2 óra hosszat 45—50 C° hőmérsékleten melegítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 liter vízben oldjuk, és az oldathoz kongósavas reakcióig 2n sósavat adunk. A 55 szabad karbonsav kicsapódik, ezt leszívatjuk, 300 ml vízzel semlegesre mossuk, 100 ml metilalkohollal mossuk, és vákuumban 120—130 C° hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2- 60 karbonsav 170 C° hőmérsékleten bomlik. Kitermelés: 95%. A karbonsavat a b) pont szerint előállított klórmetil-vegyületből a d) pont szerinti eljárással készítjük: 65 10 d) A b) pont szerint előállított és ekvimoláris mennyiségű metanolt tartalmazó 0,408 g (0,001 mól) klórmetil-vegyületet és 0,320 g (0,003 mól) hexametiléntetramint 20 ml etilalkoholban oldunk, és az oldatot 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldatot 40 C° hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml 0,05 n nátriumhidroxidban oldjuk, kongósavas reakcióig 2n sósavat adunk hozzá, és a kicsapódó nyersterméket a c) pontban leírt módon dolgozzuk fel. A kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazoló[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbonsav 170 C° hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 78%. e) 6,77 g (0,020 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-karbonsavat 250 ml abszolút etilalkoholban szuszpendálunk. Az oldatot keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával forralás közben sósavgázzal telítjük. Az eközben keletkező, tiszta oldatot további 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával főzzük, majd 40 C° hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml jéghideg, 5%-osi nátriumhidrogénkarbonát oldatban és 100 ml metilénkloridban oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 40 C° hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A nyers, ragadós maradékot 100 ml éterrel 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, eközben a termék kristályosodik. 0 C° hőmérsékletre történő lehűtés után a kristályokat leszívatjuk, és 100 ml éterrel mossuk, 137—138 C° olvadáspontú 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-karbonsavetilésztert kapunk. Kitermelés: 84%. f) 11,0 g (0,030 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-karbonsavetilésztert 110 ml abszolút tetrahidr of uránban oldunk, jéghűtés mellett 1 órán belül 2,3 g (0,06 mól) lítiumalumíniumhidrid 150 ml abszolút tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A keveréket további 30 percig 0—5 C° hőmérsékleten keverjük, majd 11,5 ml In nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A szervetlen sókat leszűrjük. Ezután a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, In nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 120 ml izopropilalkoholból kristályosítjuk. Szárítás után a kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-metanol 185— 186 C°-on olvad. Kitermelés: 56%. g) 16,25 g (0,05 mól) az f) pont szerint kapott alkoholt és 7,6 g (0,075 mól) trietilamint 200 ml abszolút metilénkloridban oldunk. Jéghűtés és keverés mellett 3—10 C° hőmérsékleten 8,6 g (0,075 mól) 50 ml abszolút metilénkloridban oldott metánszulfokloridot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakciókeveréket 20 C° hőmérsékletre melegítjük, és további 30 percig keverjük, majd 0 C°-ra hűtjük és 100 ml jeges vizet adunk hozzá. A metilénkloridos fá-5